npj Regen Med丨成年热带爪蛙的心肌细胞增殖及损伤心肌再生更严格的遗传学证据

学术 2024-12-27 14:30 四川

传统观点认为，哺乳动物的心脏是一种终末分化器官，成年哺乳动物的心脏不具备修复与再生能力，心肌一旦受损便造成永久性伤害，这也是心血管疾病高死亡率的主要原因【1】。近年来的研究表明，新生小鼠的心脏在出生后7天（p7）内具有心脏再生潜能，但这种能力在p7后显著降低【2】。然而，斑马鱼[3]及有尾目两栖动物【4】等低等脊椎动物在成年后仍保留着心脏的再生能力。上述研究提示进行跨物种的比较研究，有望从生物进化的角度探寻调控成年心脏再生修复的分子机理。

热带爪蛙（Xenopus tropicalis）是爪蛙属中唯一具有真正二倍体遗传背景的物种，前期研究发现成年热带爪蛙的心脏损伤后能够进行自我修复与再生，是研究成年心脏再生机理的又一理想模型【5, 6】。在以往研究中，成年热带爪蛙心肌细胞的增殖水平主要利用细胞增殖标记物（如Ki67和pH3等）和心肌细胞标记蛋白（如cTnT和α-Actinin）的免疫荧光染色技术进行评估【5, 6】。然而，在损伤心脏的再生模型中存在大量非心肌细胞的增殖，而增殖的心肌细胞数量较少【7】。因此，使用传统的心肌细胞全细胞染色方法（如cTnT和α-Actinin）评估心肌细胞的增殖水平时，很容易收到周围增殖的非心肌细胞的干扰。另一方面，目前市场上针对爪蛙物种的特异性抗体非常有限，极大限制了爪蛙蛋白定位和功能研究【8】。综上所述，关于成年热带爪蛙的心脏再生能力，目前仍然缺乏较为直接的遗传学证据。因此，亟需利用更加严谨的遗传学工具对成年热带爪蛙的心脏再生过程及心肌细胞增殖水平进行验证。

近日，暨南大学齐绪峰教授牵头，联合广东工业大学郑莉教授及广东省第二人民医院叶泽兵教授，在npj Regen Med期刊发表了题为Cardiomyocyte proliferation and heart regeneration in adult Xenopus tropicalis evidenced by a transgenic reporter line的研究论文。该研究通过构建能够标记心肌细胞核的转基因热带爪蛙品系Tg(mlc2:H2C)，结合心尖切除损伤造模及心肌细胞增殖检测技术，对成年热带爪蛙的心肌再生能力及心肌细胞增殖水平进行了更加严格的评估，为成年热带爪蛙的心肌再生能力提供了更加严格的遗传学证据。

已有研究表明，myosin light chain 2（mlc2）是心肌细胞特异性表达基因，在低等脊椎动物斑马鱼【9】和爪蛙【10, 11】的胚胎及成体阶段的整个心肌组织中特异性表达。在本研究中，作者利用爪蛙的mlc2启动子驱动H2B-mCherry （H2C）融合蛋白表达系统，通过胚胎显微注射技术，构建了能够监测心肌细胞核的热带爪蛙转基因报告品系Tg(mlc2:H2C)。该品系特异性标记心肌细胞核的H2C能够与细胞增殖标记物（如Ki67、PCNA、pH3及EdU等）完全重叠，从而使利用该报告品系研究心肌细胞增殖没有任何偏好性。作者利用Tg(mlc2:H2C)报告品系能够精确标记心肌细胞核的特性，对成年热带爪蛙心尖切除损伤模型中的心肌细胞增殖水平进行了更加严格的评估，并进一步证实了心肌细胞增殖对成年热带爪蛙损伤心肌的再生修复至关重要。本研究为成年热带爪蛙的心肌细胞增殖及损伤心肌再生提供了更加严格的遗传学证据，从而进一步推动热带爪蛙成为研究成年心肌再生机理的另一理想模式动物。

暨南大学齐绪峰教授、广东工业大学郑莉教授、广东省第二人民医院叶泽兵教授为本论文的共同通讯作者。暨南大学博士研究生林晓霖、硕士研究生林金花、博士研究生曹岩为本论文的共同第一作者。

原文链接: https://www.nature.com/articles/s41536-024-00384-w

制版人：十一

参考文献

[1] Tsao, C. W. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2023 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 147, e93–e621 (2023).

[2] Porrello, E. R. et al. Transient Regenerative Potential of the Neonatal Mouse Heart. Science 331, 1078–1080 (2011).

[3] Poss, K. D., Wilson, L. G. & Keating, M. T. Heart regeneration in zebrafish. Science 298, 2188–2190 (2002).

[4] Becker, R. O., Chapin, S. & Sherry, R. Regeneration of the ventricular myocardium in amphibians. Nature 248, 145–147 (1974).

[5] Liao, S. et al. Heart regeneration in adult Xenopus tropicalis after apical resection. Cell Biosci. 7, 70 (2017).

[6] Wu, H. Y. et al. Fosl1 is vital to heart regeneration upon apex resection in adult Xenopus tropicalis. NPJ Regen. Med. 6, 36 (2021).

[7] Kretzschmar, K. et al. Profiling proliferative cells and their progeny in damaged murine hearts. P Natl Acad. Sci. USA 115, E12245–E12254 (2018).

[8] Willsey, H. R. Whole-Mount RNA In Situ Hybridization and Immunofluorescence of Xenopus Embryos and Tadpoles. Cold Spring Harb. Protoc. 2021,1–16 (2021).

[9] Rottbauer, W. et al. Cardiac myosin light chain-2: a novel essential component of thick-myofilament assembly and contractility of the heart. Circ. Res. 99, 323–331 (2006).

[10] Latinkic, B. V. et al. Transcriptional regulation of the cardiac-specific MLC2 gene during Xenopus embryonic development. Development 131, 669–679 (2004).

[11] Breckenridge, R., Kotecha, S., Towers, N., Bennett, M. & Mohun, T. Pan-myocardial expression of Cre recombinase throughout mouse development. Genesis 45, 135–144 (2007).

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