Nature | 静脉和脑室内注射CAR-T细胞可改善胶质瘤治疗效果

学术 2025-01-03 14:30 河南

撰文 | 雪月

嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptors CARs）将抗原结合结构域与T细胞信号传导结构域相结合，从而将T淋巴细胞引导至表达特定靶标的癌细胞。自体CAR T细胞在治疗难治性B细胞和浆细胞恶性肿瘤中取得了显著效果，但在实体瘤或脑肿瘤中未显示出持续抗肿瘤作用的高成功率，但近期针对神经母细胞瘤的GD2-CAR T细胞疗法试验表现出了有效反应。液体肿瘤与实体/脑肿瘤治疗效果差异的原因可能包括缺乏具有高均匀性表达的安全靶标、T细胞迁移不足和肿瘤微环境引发的T细胞功能障碍。

H3K27M突变的中线弥漫性胶质瘤（diffuse midline gliomas DMGs）主要发生在儿童和年轻人群中，起源于神经系统的中线结构。桥脑DMG患者（也称为弥漫性固有桥脑胶质瘤，DIPG diffuse intrinsic pontine glioma）从确诊起的中位生存期为11个月，5年生存率低于1%。发生在脑干以外的DMG患者（包括脊髓）中位生存期为13个月。DIPG是儿童因脑癌导致死亡的最常见原因，目前的标准治疗是姑息性放疗，但细胞毒性化疗尚未改善生存结局。尽管靶向疗法和免疫肿瘤治疗策略开始显示出希望，但总体预后仍然严峻。

近日，斯坦福大学的Crystal Mackall 团队在Nature 上发表题为Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas 的文章。本文介绍了一项I期临床试验，评估GD2-CAR T细胞疗法在治疗H3K27M突变的DMG中的安全性和初步疗效。研究显示，通过静脉注射和脑室内多次注射GD2-CAR T细胞，部分患者的肿瘤显著缩小，并有明显的神经功能改善。

本研究招募的患者年龄在2至30岁之间，确诊为H3K27M突变的DIPG或sDMG，并在至少四周前完成了放疗，且病情较稳定。将GD2-CAR T细胞在化疗后静脉注射给患者，随后根据疗效决定是否通过ICV进行多次脑室内注射。静脉IV注射的剂量逐步增加，目标是找到最大耐受剂量（maximum tolerance dose MTD）。一旦确认最大耐受剂量，患者可以接受ICV注射，剂量为10至30 × 10⁶个T细胞。评估与管理治疗引发的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞急性神经毒性综合征和肿瘤炎症相关的神经毒性。

结果显示所有患者都经历了细胞因子释放综合征，但只有二级剂量（3 × 10⁶/kg）组的部分患者出现了4级严重细胞因子释放综合征，确立了一级剂量（1 × 10⁶/kg）为最大耐受剂量。ICV注射未引发剂量限制性毒性。

9名接受ICV注射的患者中，4名患者显示肿瘤体积显著减少（52%-100%），其中1名患者持续完全缓解超过30个月。大部分患者在神经功能方面有明显改善。尽管一些患者出现复发或进展，ICV注射可以提供持续的肿瘤抑制效果。此外，血液和脑脊液中CAR T细胞的扩展和存活与治疗效果相关。

总之，研究表明GD2-CAR T细胞治疗能够减少H3K27M突变胶质瘤患者的肿瘤体积并改善临床症状，尤其是ICV给药方式表现出良好的耐受性和潜在的持久疗效。这项研究为GD2-CAR T细胞治疗这种难治性中枢神经系统癌症提供了新的希望。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08171-9

制版人：十一

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