Immunity | MR1限制性T细胞的抗肿瘤潜力

学术 2025-01-01 14:30 四川

撰文 | 雪月

MHC-I相关蛋白1（MHC-class-I-related protein 1 MR1）限制性T细胞包括那些表达半变异T细胞受体（TCR）的细胞，称为粘膜相关恒定T（mucosal-associated invariant T MAIT）细胞，以及那些表达多克隆TCR的细胞，称之为MR1限制性T（MR1-restricted T MR1T）细胞。MR1T细胞最初是通过加载微生物化合物5-(2-氧代丙叉基氨基)-6-D-核糖胺基尿嘧啶（5-OP-RU）和叶酸衍生物6-甲酰蝶啶（6-FP）的MR1四聚体识别的，并被定义为非典型或多样化的MR1T细胞，与经典的MAIT细胞群体不同。MAIT细胞高度表达CD161，并由5-OP-RU激活。相比之下，MR1T细胞的相关研究较少，除了它们能够识别细胞内源性抗原、表现出明显的多克隆性以及在T细胞克隆库研究中展现多种功能外，人们对其了解有限。一些实验已为MR1T细胞的生理角色提供了证据，显示其对健康细胞和肿瘤细胞系的活性。其他研究描述了TCR Va7.2阴性、MR1限制性并对细菌抗原具有反应性的MR1T细胞克隆。此外，还有一个MR1T细胞克隆显示出对表达MR1的肿瘤细胞的广泛杀伤能力。

MR1T细胞的频率、表型、转录特征以及TCR库尚需进一步研究。这对于了解其在供体中的分布、记忆状态、克隆扩展潜力以及它们在疾病中的作用具有重要意义。因此，获取适当的工具来分离这些细胞至关重要。

近日，瑞士巴塞尔大学的Gennaro De Libero团队在Immunity上发表题为The carbonyl nucleobase adduct M3Ade is a potent antigen for adaptive polyclonal MR1-restricted T cells 的文章。本文揭示了腺嘌呤羰基加合物M3Ade作为MR1限制性T细胞的内源性抗原，定义了其在健康和肿瘤环境中的多样性、适应性免疫特性及潜在的抗肿瘤功能。

作者之前发现，MR1T细胞能够识别核碱基的羰基加合物。因此，作者对这一类化合物进行了筛选，以评估它们诱导T细胞激活的能力。通过高效液相色谱和高分辨质谱分析，作者鉴定出 M3Ade 是腺嘌呤与三聚丙二醛（MDA）的结合产物。用合成 M3Ade 处理 THP-1 细胞，检测 MR1 表达上调情况及 T 细胞克隆的 IFN-γ 释放。通过晶体结构解析确认 M3Ade 结合在 MR1 的 A0 口袋内。这些结果表明M3Ade 是一种内源抗原，能与 MR1 形成复合物并通过特异性 TCR 激活 MR1T 细胞。

接下来作者构建 MR1-M3Ade 四聚体，检测健康人外周血单核细胞（PBMCs）和癌症患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中 M3Ade 特异性 T 细胞的存在及频率，分析其表型和转录组特征。结果显示MR1-M3Ade 四聚体成功鉴定了 M3Ade 反应性 T 细胞，这些细胞存在于健康个体的外周血及癌症患者的肿瘤微环境中，具有表型和功能异质性，显示了适应性免疫特征。

作者又使用多种肿瘤细胞系（如 A375b-MR1）和健康供体的 B 细胞、单核细胞作为靶细胞，评估 M3Ade 反应性 T 细胞的细胞毒性和细胞因子分泌能力，同时使用抗 MR1 抗体进行阻断实验。分析发现MR1-M3Ade 阳性 T 细胞对肿瘤细胞表现出强反应性，但对健康细胞反应较少，说明其更倾向于靶向肿瘤。

作者对MR1T 细胞的表型和转录组特征。使用单细胞 RNA 测序结合 TCR 测序，分析 MR1-M3Ade 阳性 T 细胞的转录组特征及 TCR 多样性，探索细胞分化路径。MR1T 细胞包括从初始状态到记忆表型的多种细胞群体，其 TCR 多样性与 MR1-M3Ade 四聚体特异性结合相关，表明其可能经历了抗原识别和克隆扩展。

最后作者分析非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）及急性髓性白血病（AML）患者样本中 M3Ade 反应性 T 细胞的频率和功能。M3Ade 反应性 T 细胞在多种肿瘤患者中存在，显示出肿瘤浸润和抗肿瘤活性，这些细胞可能在癌症免疫反应中具有重要作用。

总结而言，本文通过综合的生物化学、细胞和分子实验，确立了 M3Ade 是一种内源性抗原，可通过 MR1 激活特异性 T 细胞。这些 T 细胞表现出多功能性和适应性特征，并可能在肿瘤免疫中发挥关键作用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.019

制版人：十一

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