Adv Sci丨欧湘红/孙青原/周长银团队揭示卵母细胞整倍性维持新机制

学术 2025-01-01 14:30 四川

非整倍体卵子是女性不孕、自然流产和出生缺陷（如唐氏综合征）的常见原因，其源于染色体的错误分离。染色体分离的精确控制是细胞分裂过程中确保遗传物质均匀分配至两个子细胞的关键环节，对于维护基因组的完整性和遗传信息的准确传递至关重要。染色体分离错误将导致非整倍体的出现，这在体细胞中可能导致癌症发生，在生殖细胞中则导致不孕不育和出生缺陷。

纺锤体组装检验点（spindle assembly checkpoint；SAC）是监控有丝分裂或减数分裂染色体精确分离的关键机制，以确保基因组的稳定。SAC监控染色体的排列和纺锤体微管与染色体动粒的连接，直到纺锤体微管精确地连接到动粒上才允许细胞周期后期启动以防止染色体提前错误分离。SAC的作用也可以理解为在细胞内产生一个“等待信号”，这个信号让细胞有足够的时间进行染色体正确排列和动粒与微管连接和校正，以确保染色体的精确分离。在逻辑上，SAC的失活会导致细胞周期过程的加速，这种加速无法确保染色体的正确排列和精确分离，以产生非整倍体。在卵母细胞减数分裂过程中，SAC功能异常会导致非整倍体卵子的产生。SAC是卵母细胞整倍性维持的关键机制；然而，目前尚不清楚是否存在额外的机制确保卵母细胞遵守SAC。

近日，暨南大学附属广东省第二人民医院欧湘红/孙青原/周长银团队在Advanced Science上发表题为A microtubule-associated protein functions in preventing oocytes from evading the spindle assembly checkpoint的研究论文，揭示存在新的机制确保卵母细胞遵守SAC以维持卵母细胞整倍性。

在本研究中，研究人员发现微管结合蛋白NUSAP缺失导致卵母细胞成熟过程的第一极体排出（PB1）显著加速。为探寻这一有趣现象的原因，研究人员进一步观察发现NUSAP缺失导致卵母细胞纺锤体异常、染色体排列紊乱、动粒微管连接缺陷及最终非整倍体的产生。减数分裂进程加速且伴随非整倍体的产生往往暗示SAC失活。然而，NUSAP缺失卵母细胞的SAC蛋白均能正常定位于动粒。

SAC对细胞周期的调控通过APC/C实现，APC/C有CDC20或CDH1两个共激活因子参与调控。与有丝分裂前中期主要是APC/C^CDC20的活性形式不同，卵母细胞前期和前中期表现出APC/C^CDH1活性，APC/C^CDH1靶向CDC20进行降解，但并不靶向Securin或Cyclin B1。与有丝分裂相同的是，卵母细胞减数分裂后期的触发是APC/C^CDC20介导的Securin和Cyclin B1的降解。研究人员深入观察发现，NUSAP缺失导致卵母细胞CDC20蛋白丰度异常，在减数分裂进展中Securin和Cyclin B1提前降解。这意味着NUSAP缺失虽然没有影响SAC蛋白在动粒上的定位，但由于细胞周期蛋白丰度异常，卵母细胞逃逸了SAC的监控，细胞周期向后期进展，使SAC“名存实亡”。进一步研究发现，该异常的原因是NUSAP缺失导致的CDH1的蛋白水平的下降，在NUSAP缺失的卵母细胞中恢复CDH1的水平能挽救NUSAP缺失导致的卵母细胞减数分裂进程加速和非整倍体等缺陷。为了回答NUSAP缺失如何导致CDH1蛋白水平下降的问题，研究人员进行一系列的研究发现NUSAP能与CDH1相互作用并保护其免受SCF^BTRC介导的降解。

综上所述，该研究不仅阐明了存在额外的机制确保卵母细胞遵从SAC，而且拓展了人们对微管结合蛋白发挥新功能的认知；这为理解人类不孕、自然流产和出生缺陷的致病机理提供了新的理论依据。

广东省第二人民医院周长银副研究员、张雪助理研究员、硕士研究生许根露、冉宇婷和王慧为论文共同第一作者。广东省第二人民医院欧湘红教授、孙青原研究员和周长银副研究员为论文共同通讯作者。广东工业大学丁金龙副研究员和安徽农业大学张冕群副教授为该研究提供了帮助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413097

制版人：十一

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