Adv Sci丨蔡莉团队揭示肺腺癌恶性进展的新机制

学术 2024-12-29 14:30 四川

尽管诊断和治疗技术取得了重大进步，但根据 2024 年全球癌症统计数据，肺癌仍然是全球肿瘤相关死亡的主要原因。LUAD 占所有肺癌病例的 40% 以上，大多数在晚期才被诊断出来，因此治疗选择有限，而且预后往往不佳。除了传统的手术、放疗、化疗之外，靶向治疗和免疫治疗近些年已成为部分肺癌患者的一线治疗规范，但并非所有患者都能从这些治疗中获益，不断探索肺腺癌的发病进展机制，检测新的分子靶点是实现LUAD患者个体化联合治疗的重要方向。

近日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院蔡莉教授团队在Advanced science期刊在线发表了题为Targeting piRNA-137463 Inhibits Tumor Progression and Boosts Sensitivity to Immune Checkpoint Blockade via De Novo Cholesterol Biosynthesis in Lung Adenocarcinoma的研究成果。研究发现，piRNA-137463是一种可能参与调节胆固醇从头合成的小非编码RNA。本研究中，研究人员发现抑制 piRNA-137463 可显著降低 LUAD 细胞的增殖、迁移和侵袭。piRNA-137463 敲低增强了 T 细胞分泌 IFN-γ 并增强了它们对 LUAD 细胞的细胞毒性。Filipin III 染色试验证实沉默 piRNA-137463 可抑制细胞内胆固醇积累。此外，靶向 piRNA-137463 可导致 LUAD 细胞中脂质筏含量和 PD-L1 表达降低。此外，研究人员发现piRNA-137463 对 LUAD 恶性生物学表型、胆固醇合成、脂质筏含量和 PD-L1 表达的影响依赖于 LOC100128494 和 INSIG1 的表达。皮下异种移植和肺转移模型中，用 AntagopiRNA-137463治疗能够抑制裸鼠中的肿瘤生长和转移。在免疫功能正常的小鼠中，施用 AntagopiRNA-137463可增强 LUAD 对抗 PD-1 疗法的反应。这些发现有助于为肺腺癌的个性化治疗提供新思路。

代谢重编程是癌症的一个重要特征，使癌细胞能够通过改变代谢模式和为恶性生物学行为创造有利条件来满足其不断增长的需求。脂质代谢失调，尤其是胆固醇代谢失调，与包括 LUAD在内的多种肿瘤的发展有关。癌细胞通常通过增加胆固醇的吸收和合成来维持其增殖、迁移、侵袭和免疫逃避。PIWI 相互作用 RNA (piRNA) 是一类小型非编码 RNA，广泛存在于生殖细胞和癌症中，在癌症进展中扮演了关键角色。然而，piRNA与胆固醇代谢重塑在肺腺癌进展中的确切作用和机制尚未充分阐明。

在本研究中，研究人员得到如下结论：piRNA-137463 与 PIWIL2 形成 PIWI-piRNA 复合物，随后促进 LOC100128494的降解。作为 ceRNA 海绵，LOC100128494 的下调会释放 miR-24-3p，从而使 miR-24-3p 通过与 INSIG1 mRNA 结合来下调 INSIG1 的表达。下调的INSIG1无法将SCAP-SREBP2复合物滞留在内质网中，导致其易位至高尔基体，细胞中活性成熟SREBP2水平升高，进而促进胆固醇生物合成相关基因上调。一方面，升高的胆固醇促进脂筏含量，从而增强LUAD细胞的增殖、EMT和转移；另一方面，升高的胆固醇通过抑制泛素-蛋白酶体降解途径上调PD-L1水平，从而促进免疫逃逸。转移、增殖和免疫逃逸的增强最终导致LUAD进展。

综上所述，这些发现增加了对piRNA-137463的功能、机制的了解，揭示了piRNA-137463在癌症胆固醇代谢重塑中的作用，从而为肺腺癌的个体化治疗提供了潜在的治疗靶点。

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414100

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