Adv Sci丨李于\张翠英\万沁\崔奥媛\张亚东团队合作发现乳酸乙酯改善肝损伤与酒精相关性肝病机制

学术 2024-12-29 14:30 四川

随着全球酒精消费逐年增加，全球酒精相关性肝病（ALD）的患病率也不断增加。酒精相关性肝病是导致肝脏相关发病率和死亡率的主要原因之一，它涵盖了一系列广泛的疾病，从简单的脂肪变性到酒精相关性脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。90%以上的重度饮酒者都会发展为酒精相关性脂肪性肝病，其主要表现为肝脏脂质合成增加和脂质积累。伴随不断饮酒，会逐渐进展为酒精相关性脂肪性肝炎，并伴有肝脏损伤和全身性炎症，而目前可用的有效治疗方法十分有限。因此，迫切需要开发治疗酒精相关性肝病的新型药物。

酒精饮料是水、乙醇以及一些非乙醇化合物的复杂混合物。蒸馏酒中的非乙醇成分，主要来源于原料、发酵、蒸馏和陈酿过程，主要分为酯类、醇类、酸类和醛类，这些成分使酒具有独特的风味和口感。但是，这些酒精饮料中含量较高的非乙醇物质是否以及如何影响酒精相关性肝病的发生发展目前还不清楚。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所李于研究团队联合天津科技大学张翠英教授团队、西南医科大学附属医院和四川省古蔺郎酒厂有限公司在Advanced Science上发表了题为Ethyl Lactate Ameliorates Hepatic Steatosis and Acute-on-Chronic Liver Injury in Alcohol-Associated Liver Disease by Inducing Fibroblast Growth Factor 21的研究论文。该研究发现，蒸馏酒中的小分子化合物乳酸乙酯（蒸馏酒中含量较高的非乙醇物质）通过激活成纤维细胞生长因子21（FGF21）改善酒精诱导的肝脏脂质变性、炎症和损伤。此项研究成果首次揭示了食源性小分子乳酸乙酯对酒精相关性肝病的改善作用，对基于乳酸乙酯开发新型酒精相关性肝病的临床治疗方法具有重要意义。

该研究首先检测和分析了世界五种典型蒸馏酒：威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加中含量较高的40种非乙醇物质，并最终确定了13种含量较高的化合物作为蒸馏酒中代表性非乙醇物质。

接下来，研究人员利用与人类饮酒模式及临床病理特征相似的小鼠酒精相关性肝病模型（Gao-Binge Model），分别将13种非乙醇物质添加至慢加急性液体酒精饲料中，研究其对酒精相关性肝病的影响。结果显示，在这些化合物中，乳酸乙酯可以显著的改善慢加急性酒精喂养诱导的小鼠肝脏脂质变性、炎症和损伤。进一步的动物实验发现，乳酸乙酯对酒精相关性肝脏的改善作用具有一定的剂量效应。

随后，研究人员为探究乳酸乙酯改善酒精性相关性肝病的作用机制，利用RNA-seq、蛋白免疫印迹以及肝脏病理染色等方法，发现乳酸乙酯通过激活去乙酰化酶SIRT1促进肝细胞中FGF21的表达和分泌，而SIRT1特异性抑制剂则阻断了乳酸乙酯对FGF21的激活作用。进一步，研究人员利用FGF21肝细胞特异性敲除小鼠，发现肝细胞缺失FGF21阻断了乳酸乙酯对酒精诱导的肝脏脂肪变性、炎症和损伤的改善作用。

综上所述，该研究发现小分子化合物乳酸乙酯通过SIRT1促进FGF21的表达和分泌，抑制酒精诱导的肝脏脂质合成，进而改善酒精相关性肝病的分子机制。该研究为基于乳酸乙酯及其衍生物开发新型酒精性相关性肝病治疗手段提供了新思路。

乳酸乙酯通过激活FGF21改善慢加急性酒精性肝损伤与酒精相关性肝病

与国际上其它蒸馏酒不同，中国白酒以酯香为主，酯类物质含量占总非乙醇成分含量40%-70%，其中乳酸乙酯在浓香型、浓酱兼香型、酱香型等白酒中是含量最高的骨架酯之一。研究成果对我国白酒行业基酒生产、酒体设计具有重要的指导意义。

中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、崔奥媛副研究员，天津科技大学张翠英教授，西南医科大学附属医院万沁教授，四川省古蔺郎酒厂有限公司张亚东高级工程师为本论文通讯作者。李于和张翠英研究组联合培养博士研究生蒋洋、中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生魏双为本论文共同第一作者。天津科技大学肖冬光教授、林良才教授、西南医科大学附属医院方霞副教授、四川省古蔺郎酒厂有限公司沈毅等团队的大力支持。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202409516

制版人：十一

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