Adv Sci丨申占龙/李岩/叶颖江发现结直肠癌肝转移靶向糖基化修饰治疗新靶标CTSD和作用机制

学术 2024-12-30 14:30 四川

转移是导致结直肠癌患者预后不良的主要原因，其中肝转移最为常见。80%至90%的肝转移患者无法获得根治性治疗，且五年生存率较低。近年来研究发现，糖蛋白的N-糖基化修饰在恶性肿瘤的转移过程中发挥广泛作用。然而，迄今为止，关于N-糖基化蛋白组学在结直肠癌中的研究报道仍然较少。探索结直肠癌原发灶与肝转移灶之间的N-糖基化蛋白组谱，有助于更深入地理解结直肠癌肝转移相关的分子机制，并对进一步开发结直肠癌肝转移的治疗方法具有重要的理论价值和实际意义。

近日，北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授、叶颖江教授和中国科学院生物物理研究所李岩教授合作，在Advanced Science杂志上发表了题为：N-glycosylation Modification of CTSD Affects Liver Metastases in Colorectal Cancer的文章，鉴定出结直肠癌肝转移灶和原发灶间差异表达的N-糖基化蛋白谱，并进一步发现CTSD的N-糖基化修饰水平直接影响结直肠癌肝转移，聚焦其N-糖基化修饰水平和靶向其上下游蛋白，有望为有效治疗结直肠癌肝转移提供新方向。

本研究首先采用液相色谱-质谱联用技术，对14例结直肠癌患者的原发病灶与配对肝转移病灶中的N-糖基化蛋白组进行了分析，结果显示两者之间存在显著差异的N-糖基化肽段。更为重要的是，研究发现关键的N-糖基化蛋白CTSD的N-糖基化水平能够调控结直肠癌的肝转移能力。

进一步探讨了CTSD在结直肠癌肝转移中的作用机制。研究发现，在肝转移病灶中，CTSD于263位点的N-糖基化修饰显著增加，这一变化直接影响了CTSD的胞内定位、分泌、稳定性及功能活性，进而促进了结直肠癌细胞的侵袭与转移。通过构建细胞和动物模型，发现N-糖基化抑制剂Tunicamycin和PNGaseF能够逆转上述现象。

进一步研究发现，糖基转移酶DDOST和STT3B蛋白与CTSD在细胞内共定位并相互结合，且DDOST和STT3B蛋白的表达水平显著影响CTSD的N-糖基化修饰水平。此外，研究还表明，作为蛋白溶解酶的CTSD能够调控ACADM蛋白的表达水平，进而影响结直肠癌的肝转移过程

本研究阐述了降低CTSD蛋白N-糖基化水平可以显著抑制结直肠癌肝转移，而CTSD的263位点作为其关键糖基化修饰位点，该位点将可能为基因编辑技术治疗结直肠癌肝转移提供潜在新靶点；DDOST和STT3B作为CTSD的N-糖基化修饰添加蛋白，直接影响CTSD的N-糖基化修饰水平，可能为控制结直肠癌肝转移药物研发提供新思路。

北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授、叶颖江教授和中国科学院生物物理研究所李岩教授为该论文共同通讯作者，北京大学人民医院胃肠外科熊楠博士、杜衍博士和黄纯翠副研究员为该论文共同第一作者。

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411740

制版人：十一

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