Adv Sci丨ShK修饰的UCMSCs通过PI3K/Akt轴抑制M1型巨噬细胞极化缓解骨关节炎

学术 2025-01-03 14:30 河南

近日，南京大学李澜，蒋青，郭保生共同通讯在Advanced Science在线发表题为ShK-modified UCMSCs Inhibit M1-Like Macrophage Polarization and Alleviate Osteoarthritis Progression via PI3K/Akt Axis 的研究论文。该研究开发了一种工程化人脐带间充质干细胞（UCMSC）递送系统，该系统可分泌ShK，阻断Kv1.3，抑制M1样巨噬细胞极化缓解骨关节炎。

膝关节骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节疾病之一，全球约6.54亿人受此困扰，显著降低了人们的生活质量，加剧社会经济负担。骨关节炎的典型症状主要是疼痛、关节僵硬和功能障碍。目前的非手术治疗主要是对症抗炎和缓解疼痛，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和镇痛药等，但是治疗效果有限。新的治疗方式如干细胞注射等在临床试验中取得初步效果，其中人脐带间充质干细胞（UCMSCs）以其低免疫原性、易于获取和扩增等优势已在如2型糖尿病、OA等疾病中显示出良好的治疗效果，不仅可以用于生物治疗，同时也是合适的药物载体。越来越多的证据表明，滑膜炎症是OA的重要原因之一，M1型巨噬细胞与关节炎症密切相关，大量巨噬细胞的累积和激活，释放过多炎症因子加剧OA。基于此，针对M1样滑膜巨噬细胞的致病机制，开发有效的缓解OA进展的方法。

Kv1.3钾离子通道在巨噬细胞、T细胞等免疫细胞中表达，在炎症状态时上调，而抑制Kv1.3则可抑制免疫细胞的炎症反应，减少炎症因子的产生，表明Kv1.3在调控巨噬细胞免疫反应和炎症中发挥重要作用。Stichodactyla toxin（ShK）是一种具有35个氨基酸的多肽，首次发现于海葵（Stichodactyla helianthus），具有选择性抑制Kv1.3的作用，ShK与MMP23的一个结构域高度同源，因而可被免疫系统识别为一种自肽，减少免疫反应，已成功通过转基因技术在益生菌中表达，用于自身免疫性疾病的治疗。

研究者首先通过临床样本和体内外实验建立Kv1.3与OA进展的相关性，然后机制上证明了ShK通过PI3K/Akt轴抑制巨噬细胞极化的作用。为了更好的增强关节腔注射UCMSC的疗效，研究者通过慢病毒使UCMSC表达ShK，构建具有分泌ShK功能的工程化UCMSCs，通过阻断Kv1.3通道，抑制巨噬细胞的激活，减少炎症因子产生，从而减缓OA的进展。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406822

制版人：十一

参考文献

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