近日，郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任、生物免疫治疗病区主任张毅教授、肿瘤科主任医师王丽萍教授，河南省人民医院肿瘤中心主任仓顺东教授合作在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的题为Optimal timing of anti- PD- 1 antibody combined with chemotherapy administration in patients with NSCLC的研究论文，研究结果表明：相比当前指南推荐的同步使用免疫治疗和化疗的方案，研究中采用先用化疗再在3天后使用抗PD-1单抗，能更好地激活抗肿瘤免疫应答，在临床治疗中实现更高的客观缓解率（ORR）。 以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的新型免疫治疗在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治疗中具有重要地位，且化疗联合免疫治疗已成为各临床指南推荐的对无驱动基因突变晚期NSCLC患者一线治疗方案。临床指南推荐化疗联合免疫治疗方案的给药时机是：化疗药物与PD-1单抗的联合应用方案两类药物均在治疗第1天应用。该方案已在临床得到广泛应用，取得较好临床疗效，但仍有部分患者疗效不佳。同时有研究证实，应用抗PD-1单抗阻断PD-1介导的抑制性信号通路，可诱导肿瘤特异性T细胞的扩增，扩增的T细胞 DNA高度活跃，很容易被同步应用的化疗药物杀伤。因此，同一天联合方案可能使PD-1单抗激活的CD8+T细胞快速被化疗药物杀伤而使其抗肿瘤能力大打折扣。基于以上研究背景，研究人员设想，化疗药物和PD-1单抗同一天联合应用或许并不是最佳联合策略，化疗和免疫治疗联合应用的最佳时机值得深入探讨。 化疗期间免疫系统经历复杂而快速的变化，如T细胞活化与耗竭的动态交替、关键分子表达水平的波动等，如何抓住最佳时机是传统同步治疗难以解决的核心问题。本研究通过对PD-1表达、T细胞功能、及免疫抑制分子动态变化的全面分析，揭示了免疫效应的时间依赖性。 研究团队首先收集了29例患者化疗后不同时间的外周血，评估其免疫细胞分布和功能的动态变化，发现化疗后第1天患者T细胞功能显著受到抑制，且T细胞表面PD-1表达水平降低；而第3天时T细胞功能开始逐渐恢复，且其表面PD-1表达达到峰值；另一方面，髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）的PD-L1表达水平在第3天则处在低谷期，提示免疫抑制性较弱。由此研究者推测化疗后第3天联合应用抗PD-1抗体，应该最佳时机，疗效可能优于二者的同时应用。然后通过转移瘤小鼠模型验证了这一临床发现，进一步探索了化疗和免疫治疗联合应用的最佳时间，明确了化疗后第3天给药抗-PD-1单抗疗效最佳，且安全性可靠。 为了进一步在临床真实世界中进行验证前期研究发现，研究团队设计了一个入组170例NSCLC患者的多中心前瞻性队列临床研究（由郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心张毅教授牵头联合郑州大学第一附属医院肿瘤科王丽萍教授团队、呼吸科苗丽君教授团队、刘红教授团队、王红民教授团队以及欧阳松云教授团队；河南省人民医院肿瘤科仓顺东教授团队；河北医科大学第四医院肿瘤免疫治疗科刘丽华教授团队；华中科技大学同济医学院协和医院肿瘤中心刘莉教授团队和郑州大学第二附属医院肿瘤科韩娜教授团队等共同参与）。在纳入的170例NSCLC患者中，102例患者入组指南推荐的同步使用免疫+化疗组，68例纳入免疫治疗延期三天使用组，结果证明，免疫治疗延迟3天的序贯治疗相较于传统的化疗和免疫治疗同时应用的治疗客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）显著提升。延迟3天给药抗PD-1单抗的优化方案，使患者的ORR从传统方案的37.1%提升至67.7%，DCR从80.6%提升至98.4%。而且该优化治疗策略显著延长了患者的无进展生存期（14.4个月 vs. 8.3个月）。研究结果还显示，延迟3天序贯免疫治疗的方案还能减少T细胞功能耗竭，并显著增强新克隆T细胞的扩增与活化。 综上所述，本研究通过临床发现问题，实验室探索临床问题的内在机制，再反馈临床通过规范的临床试验研究对实验室探索发现进行验证的方式，科学设计，严谨实施，初步证实了延迟3天序贯应用抗PD-1抗体可以显著增强抗肿瘤免疫效果，为NSCLC患者带来更好的临床获益。这一发现为临床实践中优化化疗联合免疫治疗联合应用的最佳时间窗提供科学依据，为优化临床指南提供参考。 本文通讯作者为郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任、生物免疫治疗病区主任张毅教授、肿瘤科主任医师王丽萍教授，河南省人民医院肿瘤中心主任仓顺东教授。第一作者为郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心博士研究生霍亚畅、生物免疫治疗病区主治医师王丹、肿瘤科副主任医师杨双宁，河南省人民医院肿瘤中心主治医师许钰杰。 原文链接：https://jitc.bmj.com/content/12/12/e009627
