Autophagy丨刘恭平团队揭示ISG15调控阿尔茨海默病的恶性循环机制

学术 2024-12-29 14:30 四川

细胞内 MAPT（微管相关蛋白 tau）是阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）等 tau 蛋白病的标志，tau蛋白聚集导致神经原纤维缠结的形成【1, 2】。自噬障碍被认为在 MAPT/tau 聚集中起关键作用【3, 4】。ISG15（ISG15 ubiquitin like modifier）是一种响应干扰素刺激而合成的泛素样蛋白【5】，虽然传统上认为 ISG15 具有抑制病毒复制的作用，但最近的研究表明，ISG15 还可以调节自噬和代谢【6-8】。ISG15在共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia, A-T）和肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等神经退行性疾病中显著升高[9-11]，但其在AD中的表达和作用尚未被探讨。

近日，华中科技大学基础医学院的刘恭平教授与江南大学基础医学院的柴高尚教授，以及华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科的陈健教授共同在Autophagy杂志上发表了题为 Upregulation of ISG15 induced by MAPT/tau accumulation represses autophagic flux by inhibiting HDAC6 activity: a vicious cycle in alzheimer disease 的研究论文。该研究发现，在AD患者的大脑以及体内外的AD模型中，ISG15水平显著升高。通过在神经元和HEK293WT细胞中过表达HsMAPT（人tau），研究人员发现ISG15的mRNA和蛋白水平明显增加。这些结果共同表明，AD中的HsMAPT积累诱导了ISG15的表达。

为了研究ISG15在认知能力中的作用，研究团队将AAV-ISG15（ISG15）或空载体（Vec）立体定位注射到2个月龄的C57小鼠双侧海马中。一个月后，进行了系列行为学测试，结果显示ISG15的过表达导致小鼠出现认知障碍。通过高尔基体染色、RBFOX3和Nissl染色的分析发现，ISG15的过表达引起了神经元丢失和突触损伤。进一步通过脑立体定位注射AAV-tau和AAV-sh-ISG15，研究发现下调ISG15可以改善HsMAPT诱导的认知缺陷、神经元丢失和树突损伤。

为了阐明ISG15对认知影响的机制，研究人员首先检查了ISG15对MAPT水平的影响，发现过表达ISG15时MAPT蛋白水平显著增加。进一步研究显示，ISG15的过表达增加了HEK293WT细胞中MAP1LC3-II和SQSTM1的水平，而用CQ或BafA1处理可以逆转ISG15下调所诱导的MAPT、MAP1LC3-II和SQSTM1水平的降低，表明ISG15可能抑制自噬流。为了确定ISG15的敲低是否能够改善MAPT的病理状态，研究评估了AAV病毒感染的小鼠海马组织中的MAPT水平。结果发现，与HsMAPT小鼠相比，下调ISG15显著降低了外源性总MAPT和磷酸化MAPT的水平。

为了进一步探讨ISG15在自噬降解中的作用，作者将GFP-mCherry-MAP1LC3与pcDNA3.1-ISG15-HA共转染到HEK293WT细胞中，发现ISG15过表达的细胞中出现了更多的黄色MAP1LC3斑点。同时，ISG15的过表达降低了MAP1LC3与CTSB（组织蛋白酶B，溶酶体标志物）的共定位。这些结果表明，ISG15通过阻碍自噬小体与溶酶体的融合来抑制自噬流，从而导致MAPT的积累。

在机制方面，作者发现ISG15在细胞和海马组织中过表达时，会通过其C末端的LRLRGG序列与HDAC6结合，抑制HDAC6的活性，导致CTTN的乙酰化水平升高。这一变化阻碍了CTTN和F-actin向溶酶体的募集，进而损害了自噬小体（AP）与溶酶体（LY）的融合，最终导致MAPT/tau蛋白的积累、突触损伤、神经元丢失以及认知功能障碍。相反，在HsMAPT病理模型中敲低ISG15可以恢复HDAC6的活性，促进AP与LY的融合，并改善认知功能。这项研究首次确立了ISG15作为阿尔茨海默病中自噬关键调控因子的角色，提示针对ISG15调控自噬可能为阿尔茨海默病的治疗提供新的策略。

总的来说，该研究发现，MAPT/tau的聚集可诱导ISG15表达升高。ISG15通过其C末端LRLRGG序列与HDAC6结合，抑制HDAC6的去乙酰化活性，从而增加CTTN的乙酰化水平。CTTN乙酰化的升高阻碍了其与F-actin向溶酶体的募集，导致自噬小体与溶酶体（AP-LY）融合受损。这些变化进一步导致MAPT/tau聚集、突触损伤、神经元丢失及认知功能障碍。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2431472

制版人：十一

参考文献

1. H. Braak , and E. Braak, "Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes," Acta Neuropathol, vol. 82, no. 4, pp. 239-259, 1991

2. H. Braak, I. Alafuzoff, T. Arzberger, H. Kretzschmar , and K. Del Tredici, "Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry," Acta Neuropathol, vol. 112, no. 4, pp. 389-404, 2006

3. R. A. Nixon, J. Wegiel, A. Kumar, W. H. Yu, C. Peterhoff, A. Cataldo , and A. M. Cuervo, "Extensive involvement of autophagy in Alzheimer disease: an immuno-electron microscopy study," J Neuropathol Exp Neurol, vol. 64, no. 2, pp. 113-122, 2005

4. Q. Feng, Y. Luo, X. N. Zhang, X. F. Yang, X. Y. Hong, D. S. Sun, X. C. Li, Y. Hu, X. G. Li, J. F. Zhang, X. Li, Y. Yang, Q. Wang, G. P. Liu , and J. Z. Wang, "MAPT/Tau accumulation represses autophagy flux by disrupting IST1-regulated ESCRT-III complex formation: a vicious cycle in Alzheimer neurodegeneration," Autophagy, vol. 16, no. 4, pp. 641-658, 2020

5. S. Desai, M. Juncker , and C. Kim, "Regulation of mitophagy by the ubiquitin pathway in neurodegenerative diseases," Exp Biol Med (Maywood), vol. 243, no. 6, pp. 554-562, 2018

6. Y. C. Perng , and D. J. Lenschow, "ISG15 in antiviral immunity and beyond," Nat Rev Microbiol, vol. 16, no. 7, pp. 423-439, 2018

7. Y. Du, T. Duan, Y. Feng, Q. Liu, M. Lin, J. Cui , and R. F. Wang, "LRRC25 inhibits type I IFN signaling by targeting ISG15-associated RIG-I for autophagic degradation," EMBO J, vol. 37, no. 3, pp. 351-366, 2018

8. S. Baldanta, M. Fernandez-Escobar, R. Acin-Perez, M. Albert, E. Camafeita, I. Jorge, J. Vazquez, J. A. Enriquez , and S. Guerra, "ISG15 governs mitochondrial function in macrophages following vaccinia virus infection," PLoS Pathog, vol. 13, no. 10, pp. e1006651, 2017

9. C. Siddoo-Atwal, A. L. Haas , and M. P. Rosin, "Elevation of interferon beta-inducible proteins in ataxia telangiectasia cells," Cancer Res, vol. 56, no. 3, pp. 443-447, 1996

10. R. Wang, B. Yang , and D. Zhang, "Activation of interferon signaling pathways in spinal cord astrocytes from an ALS mouse model," Glia, vol. 59, no. 6, pp. 946-958, 2011

11. E. Im, L. Yoo, M. Hyun, W. H. Shin , and K. C. Chung, "Covalent ISG15 conjugation positively regulates the ubiquitin E3 ligase activity of parkin," Open Biol, vol. 6, no. 8, pp. 2016

（可上下滑动阅览）

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArtMED

BioArt姊妹号。关注医学最前沿，提高科学新认知，聚焦人类大健康。

Nature | 静脉和脑室内注射CAR-T细胞可改善胶质瘤治疗效果

PLoS Pathogens | 蒋争凡课题组发现机体的锌稳态调控炎性小体活化

SCIENCE CHINA Life Sciences 综述 | 单细胞及空间组学

Adv Sci丨ShK修饰的UCMSCs通过PI3K/Akt轴抑制M1型巨噬细胞极化缓解骨关节炎

BMJ丨I型神经纤维瘤病罕见病例

浙江大学医学院附属第一医院卢雄斌教授课题组诚聘优秀青年人才

良渚实验室/浙江大学郭国骥教授团队诚聘博士后

BioArt年度总结 | 15篇！中国学者2024年Nature Immunology论文发表汇总

Nature | 利用人工智能实现无创精准检测胶质瘤浸润降低术后残留

CDD丨谢志平团队发现ESCRT对自噬体形成动态存在双阶段双重调控

Adv Sci丨黄泽宇与郭蔚华合作揭示DPP4通过非酶依赖途径加重骨关节炎疾病进展的分子生物学机制

Adv Sci丨刘江华/谢辉团队发现MAFLD相关性血管钙化发病新机制

Adv Sci丨用于精确分析端粒酶模板RNA与酶活性的模块化DNA纳米器件

深圳湾实验室计算与疾病基因组学课题组诚聘博士后、科研助理

上海交通大学基础医学院庄友文课题组招聘启事

2024中国生命科学高质量论文情况总结——迈向追求卓越科学创新的学术评价自信阶段

Immunity | MR1限制性T细胞的抗肿瘤潜力

Adv Sci丨欧湘红/孙青原/周长银团队揭示卵母细胞整倍性维持新机制

Genome Med丨冯宇团队报道空间组学技术应用食管鳞癌发生发展研究

JITC | 张毅/王丽萍/仓顺东合作发现化疗后第3天用抗PD-1单抗患者更获益

郑黎薇/周雅川团队揭示酮戊二酸对牙源性间充质干细胞调控作用

中国医学科学院北京协和医学院血液病医院(血液学研究所)诚邀天下英才

中国科学院微生物研究所邱金龙课题组招聘助理研究员和博后

BioArt年度总结 | 21篇！中国学者2024年Nature Biotechnology论文发表汇总

PNAS丨尹鑫团队/王麟团队联合解析“准囊膜”戊型肝炎病毒粒子的形成机制

Adv Sci︱周专/张泉峰/王昌河/孙晓璇揭示动作电位发放模式调控多巴胺分泌的新机制

Adv Sci丨遗传变异通过介导m⁶A功能通路擦除子的顺式调控影响非小细胞肺癌患者的生存

Molecular Therapy丨阻断TNF/TNFR2轴联合溶瘤病毒技术：癌症治疗的全新突破

J Nanobiotechnology丨王树森/高洁/曹经琳团队开发新型水凝胶材料提高胰岛移植在糖尿病治疗中的疗效

浙江大学生命科学研究院周琦课题组招聘博士后、科研助理

上海交通大学医学院附属第一人民医院周鲁明、黄鑫、何金男、白琳课题组招聘启事

BioArt年度总结 | 28篇！中国学者2024年Cell Stem Cell论文发表汇总

Cell | 神经元促进胶质母细胞瘤的作用机制

Gut丨邢金良/刘洋团队开发机器学习模型实现早期CRC患者与进展期腺瘤患者的准确检测

Adv Sci丨申占龙/李岩/叶颖江发现结直肠癌肝转移靶向糖基化修饰治疗新靶标CTSD和作用机制

Adv Sci丨赵景宏/黄英辉团队揭示SREBP1c介导的YME1L1转录抑制通过诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍促进急性肾损伤

Genome Biol | 李玉梅/李婧翌/李蔚团队合作系统性评估血浆cfDNA反卷积方法

浙江大学/杭州医学院徐骁教授团队课题组长/博士后招聘启事

江苏省器官移植与移植免疫重点实验室面向全球诚聘PI（长期有效）、博后及实验技术人员

BioArt年度总结 | 35篇！中国学者2024年Nature Cell Biology论文发表汇总

Immunity ｜ HIV潜伏感染的激活机制

Adv Sci丨李于\张翠英\万沁\崔奥媛\张亚东团队合作发现乳酸乙酯改善肝损伤与酒精相关性肝病机制

Adv Sci丨蔡莉团队揭示肺腺癌恶性进展的新机制

Adv Sci｜石明等研究揭示肝动脉灌注化疗调节肝癌免疫微环境的潜在机制

Autophagy丨刘恭平团队揭示ISG15调控阿尔茨海默病的恶性循环机制

北京生命科学研究所（NIBS）/清华大学生物医学交叉研究院（TIMBR）徐纯福实验室招聘蛋白质计算设计博士后研究员

上海交通大学医学院何吓俤课题组诚招博士后、研究生、技术员【长期有效】

增幅110% | 42篇！中国学者2024年Nature Genetics论文发表汇总

Science｜RNA“裁缝”（核酶）实现大基因递送治疗肌肉萎缩

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉