牙硬组织再生一直是龋病、牙外伤、牙发育缺陷等口腔疾病治疗的重点突破领域之一。传统的治疗策略主要围绕材料辅助的牙体缺损修复和感染控制，随着生物治疗的发展，组织修复与再生已成为未来医学治疗的新目标。牙髓干细胞（DPSCs）已被研究和验证为具有多向分化潜能，同时与其他多能干细胞相比，易获得性使DPSC在组织工程和干细胞治疗方面具有更强的可应用性。目前，基于DPSC的牙硬组织再生是以DPSC为种子细胞，在“生物支架”材料的支撑下，构建再生组织。在这样的再生修复体系中，生物支架可以被视为“静态”因素，细胞在微环境中的活动和生物行为则可以被视为“动态的”——“动静结合”的模式为干细胞自我更新、多向分化等提供了基础条件。代谢物是众多“动态因素”中的重要成员之一，越来越多的研究揭示了代谢通路在组织损伤修复、干细胞命运决定中的作用。谷氨酰胺是供应碳和氮的重要代谢物，是循环系统中最丰富的氨基酸之一；α酮戊二酸（αKG）则具有参与谷氨酰胺代谢和糖代谢的“双重身份”。谷氨酰胺-KG代谢轴主要是指谷氨酰胺在相关酶的作用下最终代谢产生KG的可逆代谢通路，在细胞生长、细胞分化、肿瘤发生等过程中具有不可或缺的作用。四川大学华西口腔医院郑黎薇教授/周雅川副教授团队长期致力于生命早期牙发育的相关机制研究。该研究团队近期聚焦于谷氨酰胺-KG代谢轴，在Stem Cell Research&Therapy（SCRT）发表了Article：Glutamine-KG axis affects dentin regeneration and regulates osteo/odontogenic differentiation of mesenchymal adult stem cells via IGF2 m6A modification。一方面，研究发现外源性添加KG可以促进DPSC的成牙本质向分化。通过敲低关键酶GLUD1，发现减少谷氨酰胺来源的KG可显著抑制DPSCs的成牙本质向分化，影响IGF2的m6A甲基化修饰状态，降低IGF2的蛋白质翻译效率，从而影响PI3k-Akt信号通路参与的细胞外基质稳态维持（图1）。另一方面，为进一步探索KG的应用潜能，通过建立切牙损伤模型，研究发现添加KG可以促进牙髓间充质的活跃增殖，促进牙本质的形成，提高损伤切牙的生长及修复速率（图2）。图1.谷氨酰胺-KG代谢轴通过IGF2 m6A甲基化参与调控DPSC细胞外基质稳态本文分析了人牙髓间充质干细胞分化中的代谢模式改变，揭示了KG与m6A甲基化修饰在牙髓间充质干细胞和细胞外基质功能中的调控作用，同时初步探究了KG在切牙损伤情况下的作用，为基于天然代谢物的药物开发的牙体损伤组织再生修复治疗提供了新思路。文章的通讯作者为四川大学华西口腔医院郑黎薇教授、周雅川副教授，第一作者为四川大学华西口腔医学院2023级博士研究生田青鹭。原文链接：
https://doi.org/10.1186/s13287-024-04092-6
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