Gut丨邢金良/刘洋团队开发机器学习模型实现早期CRC患者与进展期腺瘤患者的准确检测

学术 2024-12-30 14:30 四川

结直肠癌 (Colorectal cancer, CRC) 作为我国发病率第二、死亡率第四的恶性肿瘤，备受关注【1】。研究表明，早期及局限性CRC患者的5年生存率接近90%，但晚期CRC患者5年生存率仅为13.1%，因此CRC的早期诊断及精准治疗对改善患者预后及降低死亡率有重要意义【2, 3】。然而，作为CRC诊断金标准的结肠镜活检因其侵入性高而限制了临床应用。因此，迫切需要开发一种高灵敏度和特异性的新型非侵入性的结直肠癌检测方法。

近日，来自第四军医大学邢金良教授/刘洋助理研究员团队在Gut发表了题为Early detection of colorectal cancer using aberrant circulating cell-free mitochondrial DNA fragmentomics的研究成果，揭示了CRC患者血浆游离线粒体DNA（cell free mtDNA, cf-mtDNA）的片段组学特征，基于此开发的机器学习模型能够实现早期CRC患者与进展期腺瘤（Advanced adenomas, AA）患者的准确检测。

基于血浆游离DNA (cell-free DNA, cfDNA) 的液体活检技术在新型肿瘤标志物临床检测应用中取得了突破性进展，其优势在于取材方便、能够实现动态监测且能克服肿瘤异质性【4】。近年来，血浆游离核DNA 片段组学特征成为研究热点，并被证实在肿瘤检测中的重要性【5-7】。在真核细胞内，除细胞核外，线粒体也拥有自己的基因组DNA。线粒体基因组是长度仅为16,569 bp的双链环状DNA分子，具有较高拷贝数，测序产生的数据量远小于血浆游离核DNA【8-10】。此前，我们已经证明了mtDNA的体细胞突变和拷贝数变化与肿瘤进展密切相关【11】，并发现肝癌及结直肠癌患者血浆中存在肿瘤来源的mtDNA突变【12】。这提示我们cf-mtDNA可能是一个具有独特检测优势的新型肿瘤标志物。

因此，该团队成功构建了cf-mtDNA片段组学检测技术与分析策略，首次全面系统的描绘了cf-mtDNA片段组学特征（包括片段大小、片段降解图谱、5’末端碱基偏好性、5’末端碱基多样性），创新性的提出了“肿瘤具有独特的cf-mtDNA片段组学特征”的理论，构建了基于cf-mtDNA片段组学大数据的人工智能肝癌早诊及预后预测新模型，相关成果于今年10月发表在EMBO Molecular Medicine和Clinical and Molecular Hepatology上。

在本研究中，团队从五家医院收集了总计1,147名参与者，包括478名健康对照、112名AA患者和557名CRC患者的血浆样本，进行了cf-mtDNA靶向捕获测序及分析。结果显示，CRC患者和AA患者的cf-mtDNA片段组学特征与健康对照者相比存在显著差异。利用cf-mtDNA片段组学特征与机器学习算法，团队构建了一个CRC检测模型（CD模型）。在训练集中，CD模型区分CRC和HC的曲线下面积（AUC）可达0.9863，敏感性为92.68%，特异性为93.45%。在一个内部验证集和两个外部验证集中，CD模型在区分早期CRC患者与健康对照者方面表现出色，显著优于传统的血清生物标志物。此外，CD模型在两个AA队列中显示了相对较高的灵敏性（79.35%和85.00%）。

综上，该研究首次描绘了CRC患者的cf-mtDNA片段组学特征，并联合机器学习算法构建了可用于早期CRC和进展期腺瘤检测的模型，并为肿瘤早期检测提供了新思路和新方法。

空军军医大学基础医学院王思源硕士、彭帆博士、党苗硕士为该论文的共同第一作者。空军军医大学第二附属医院检验科助理研究员刘洋博士和空军军医大学基础医学院邢金良教授为该论文的共同通讯作者。基础医学院焦焕敏实习研究员、张换勤硕士、周凯翔博士，郭文杰博士，上海复旦大学附属肿瘤医院检验科卢仁泉教授、郭林教授和龚志赟博士，郑州大学附属第一医院刘冰熔教授、李德亮医生也为该工作做出了重要贡献。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2024/12/17/gutjnl-2024-333533

制版人：十一

参考文献

1. Zheng RS, Chen R, Han BF, et al. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2024;46(3):221-231. doi:10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035.

2. GU M-J, HUANG Q-C, BAO C-Z, et al. Attributable causes of colorectal cancer in China [J]. BMC cancer, 2018, 18(1): 38.

3. SIMON K. Colorectal cancer development and advances in screening [J]. Clinical interventions in aging, 2016, 11(967-76.

4. Ye, Q., Ling, S., Zheng, S. & Xu, X. Liquid biopsy in hepatocellular carcinoma: circulating tumor cells and circulating tumor DNA. MOL CANCER 18, 114 (2019).

5. Lo, Y., Han, D., Jiang, P. & Chiu, R. Epigenetics, fragmentomics, and topology of cell-free DNA in liquid biopsies. SCIENCE 372(2021).

6. Zhou, Q., et al.. Epigenetic analysis of cell-free DNA by fragmentomic profiling. P NATL ACAD SCI USA 119, e2085115177 (2022).

7. Qi, T., et al.. Cell-Free DNA Fragmentomics: The Novel Promising Biomarker. INT J MOL SCI 24(2023).

8. Li, L., et al.. Cell-free circulating mitochondrial DNA content and risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic HBV infection. SCI REP-UK 6, 23992 (2016).

9. Weerts, M., et al.. Tumor-Specific Mitochondrial DNA Variants Are Rarely Detected in Cell-Free DNA. NEOPLASIA 20, 687-696 (2018).

10. Johnson, P., Zhou, Q., Dao, D.Y. & Lo, Y. Circulating biomarkers in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma. NAT REV GASTRO HEPAT 19, 670-681 (2022).

11. Yin, C., et al.. NGS-based profiling reveals a critical contributing role of somatic D-loop mtDNA mutations in HBV-related hepatocarcinogenesis. ANN ONCOL 30, 953-962 (2019).

12. Liu, Y., et al.. NGS-based accurate and efficient detection of circulating cell-free mitochondrial DNA in cancer patients. MOL THER-NUCL ACIDS 23, 657-666 (2021).

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