Adv Sci丨黄泽宇与郭蔚华合作揭示DPP4通过非酶依赖途径加重骨关节炎疾病进展的分子生物学机制

学术 2025-01-02 14:30 四川

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是由全身易感因素和局部机械因素相互作用导致的一种以关节软骨退变为特征的疾病【1】。早在1961年，Waine等人就报道了骨关节炎与糖尿病之间可能存在潜在联系【2】。后续的多个队列研究，包括NHANES III期队列【3, 4】、日本的（Research on Osteoarthritis/Osteoporosis Against Disability）ROAD队列【5, 6】、德国的Bruneck队列【7】研究均表明，OA与糖尿病之间存在相关性。然而，OA与糖尿病共病的物质基础是什么，依然是困扰本领域的一大难题。

二肽基肽酶4（DPP4）是一种跨膜蛋白，其膜外结构域的α/β水解酶区域含有催化三联体Ser630-Asp708-His740，可优先作用于以脯氨酸或丙氨酸作为倒数第二个N端残基的多肽（例如GLP-1），将其水解，这是DPP4最为人知的生物学功能，也是当前糖尿病治疗的重要靶点。2023年杜克大学Virginia Kraus教授团队利用队列以及人类样本初步证明DPP4高表达是软骨细胞衰老以及膝OA远期疾病进展加速的重要标志，进一步提示DPP4可能是联系OA与糖尿病的物质基础【8】。

近日，来自四川大学华西医院骨科的黄泽宇与美国希望之城国家癌症中心的郭蔚华研究团队合作在Advanced Science杂志发表题为Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP4) Exacerbates Osteoarthritis Progression in an Enzyme-Independent Manner 的文章，该研究在前人的基础上揭示了DPP4通过非酶依赖途径加重骨关节炎疾病进展的分子生物学机制。

研究团队首先通过对GEO数据库中的OA软骨组织进行基因富集分析（GSEA）发现DPP家族在人类，大鼠和小鼠的OA软骨中高度保守。后续验证揭露DPP4在OA软骨中有着最显著的表达上调。通过Bulk RNA-seq和蛋白质组学，作者进一步表明DPP4在软骨细胞中的上调会激活氧化应激和细胞衰老通路。体外和体内功能验证提示DPP4会以酶独立性的方式促进软骨细胞的线粒体分裂由此诱发细胞衰老和OA的进展。机制研究显示，DPP4会与E3泛素连接酶CHIP竞争性结合MYH9，导致MYH9表达升高。过量的MYH9通过actin/DRP1轴导致线粒体过度分裂。通过虚拟筛选，研究者发现4,5二咖啡酰奎宁酸可以阻碍DPP4和MYH9的结合并且在体内能够改善内侧半月板失稳（DMM）手术和自发衰老诱导的小鼠骨关节炎。

总之，这项研究利用Bulk RNAseq、单细胞转录组数据、DMM及衰老小鼠模型等多种手段，表明：（1）DPP4在骨关节炎软骨细胞中显著高表达；（2）DPP4通过胞内结构竞争性地与肌球蛋白重链9（MYH9）结合，进而抑制CHIP介导的泛素化，上调MYH9水平，诱发线粒体分裂及功能障碍，最终导致软骨细胞衰老及OA的发生，该过程完全独立于DPP4的膜外酶活结构域发生；（3）团队利用分子对接及药物筛选发现艾草提取物-4,5二咖啡酰奎宁酸可以有效阻止上述过程，延缓DMM诱导和衰老小鼠模型中的OA疾病进程。这些发现为进一步深入理解OA和糖尿病的共病物质基础，研发OA病情改善性药物提供了科学依据。

四川大学华西医院骨科博士研究生李鑫宇为该论文的第一作者，张钊为共同第一作者，四川大学华西医院骨科黄泽宇教授和美国希望之城国家癌症中心郭蔚华研究员为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202410525

制版人：十一

参考文献

1. Huang Z, Kraus VB. Does lipopolysaccharide-mediated inflammation have a role in OA? Nat Rev Rheumatol. 2016 Feb; 12(2):123-129.

2. Waine H, Nevinny D, Rosenthal J, Joffe IB. Association of osteoarthritis and diabetes mellitus. Tufts Folia Med. 1961 Jan-Mar; 7:13-19.

3. Karvonen-Gutierrez CA, Sowers MR, Heeringa SG. Sex dimorphism in the association of cardiometabolic characteristics and osteophytes-defined radiographic knee osteoarthritis among obese and non-obese adults: NHANES III. Osteoarthritis Cartilage. 2012 Jul; 20(7):614-621.

4. Huffman KM, Kraus WE. Osteoarthritis and the metabolic syndrome: more evidence that the etiology of OA is different in men and women. Osteoarthritis Cartilage. 2012 Jul; 20(7):603-604.

5. Yoshimura N, Muraki S, Oka H, Tanaka S, Kawaguchi H, Nakamura K, et al. Accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidaemia, and impaired glucose tolerance raises the risk of occurrence and progression of knee osteoarthritis: a 3-year follow-up of the ROAD study. Osteoarthritis Cartilage. 2012 Nov; 20(11):1217-1226.

6. Yoshimura N, Muraki S, Oka H, Kawaguchi H, Nakamura K, Akune T. Association of knee osteoarthritis with the accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidemia, and impaired glucose tolerance in Japanese men and women: the ROAD study. J Rheumatol. 2011 May; 38(5):921-930.

7. Schett G, Kleyer A, Perricone C, Sahinbegovic E, Iagnocco A, Zwerina J, et al. Diabetes is an independent predictor for severe osteoarthritis: results from a longitudinal cohort study. Diabetes Care. 2013 Feb; 36(2):403-409.

8. Chen YH, Zhang X, Chou CH, Hsueh MF, Attarian D, Li YJ, et al. Association of Dipeptidylpeptidase 4 (CD26) With Chondrocyte Senescence and Radiographic Progression in Knee Osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2023 Jul; 75(7):1120-1131.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArtMED

BioArt姊妹号。关注医学最前沿，提高科学新认知，聚焦人类大健康。

Nature | 静脉和脑室内注射CAR-T细胞可改善胶质瘤治疗效果

PLoS Pathogens | 蒋争凡课题组发现机体的锌稳态调控炎性小体活化

SCIENCE CHINA Life Sciences 综述 | 单细胞及空间组学

Adv Sci丨ShK修饰的UCMSCs通过PI3K/Akt轴抑制M1型巨噬细胞极化缓解骨关节炎

BMJ丨I型神经纤维瘤病罕见病例

浙江大学医学院附属第一医院卢雄斌教授课题组诚聘优秀青年人才

良渚实验室/浙江大学郭国骥教授团队诚聘博士后

BioArt年度总结 | 15篇！中国学者2024年Nature Immunology论文发表汇总

Nature | 利用人工智能实现无创精准检测胶质瘤浸润降低术后残留

CDD丨谢志平团队发现ESCRT对自噬体形成动态存在双阶段双重调控

Adv Sci丨黄泽宇与郭蔚华合作揭示DPP4通过非酶依赖途径加重骨关节炎疾病进展的分子生物学机制

Adv Sci丨刘江华/谢辉团队发现MAFLD相关性血管钙化发病新机制

Adv Sci丨用于精确分析端粒酶模板RNA与酶活性的模块化DNA纳米器件

深圳湾实验室计算与疾病基因组学课题组诚聘博士后、科研助理

上海交通大学基础医学院庄友文课题组招聘启事

2024中国生命科学高质量论文情况总结——迈向追求卓越科学创新的学术评价自信阶段

Immunity | MR1限制性T细胞的抗肿瘤潜力

Adv Sci丨欧湘红/孙青原/周长银团队揭示卵母细胞整倍性维持新机制

Genome Med丨冯宇团队报道空间组学技术应用食管鳞癌发生发展研究

JITC | 张毅/王丽萍/仓顺东合作发现化疗后第3天用抗PD-1单抗患者更获益

郑黎薇/周雅川团队揭示酮戊二酸对牙源性间充质干细胞调控作用

中国医学科学院北京协和医学院血液病医院(血液学研究所)诚邀天下英才

中国科学院微生物研究所邱金龙课题组招聘助理研究员和博后

BioArt年度总结 | 21篇！中国学者2024年Nature Biotechnology论文发表汇总

PNAS丨尹鑫团队/王麟团队联合解析“准囊膜”戊型肝炎病毒粒子的形成机制

Adv Sci︱周专/张泉峰/王昌河/孙晓璇揭示动作电位发放模式调控多巴胺分泌的新机制

Adv Sci丨遗传变异通过介导m⁶A功能通路擦除子的顺式调控影响非小细胞肺癌患者的生存

Molecular Therapy丨阻断TNF/TNFR2轴联合溶瘤病毒技术：癌症治疗的全新突破

J Nanobiotechnology丨王树森/高洁/曹经琳团队开发新型水凝胶材料提高胰岛移植在糖尿病治疗中的疗效

浙江大学生命科学研究院周琦课题组招聘博士后、科研助理

上海交通大学医学院附属第一人民医院周鲁明、黄鑫、何金男、白琳课题组招聘启事

BioArt年度总结 | 28篇！中国学者2024年Cell Stem Cell论文发表汇总

Cell | 神经元促进胶质母细胞瘤的作用机制

Gut丨邢金良/刘洋团队开发机器学习模型实现早期CRC患者与进展期腺瘤患者的准确检测

Adv Sci丨申占龙/李岩/叶颖江发现结直肠癌肝转移靶向糖基化修饰治疗新靶标CTSD和作用机制

Adv Sci丨赵景宏/黄英辉团队揭示SREBP1c介导的YME1L1转录抑制通过诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍促进急性肾损伤

Genome Biol | 李玉梅/李婧翌/李蔚团队合作系统性评估血浆cfDNA反卷积方法

浙江大学/杭州医学院徐骁教授团队课题组长/博士后招聘启事

江苏省器官移植与移植免疫重点实验室面向全球诚聘PI（长期有效）、博后及实验技术人员

BioArt年度总结 | 35篇！中国学者2024年Nature Cell Biology论文发表汇总

Immunity ｜ HIV潜伏感染的激活机制

Adv Sci丨李于\张翠英\万沁\崔奥媛\张亚东团队合作发现乳酸乙酯改善肝损伤与酒精相关性肝病机制

Adv Sci丨蔡莉团队揭示肺腺癌恶性进展的新机制

Adv Sci｜石明等研究揭示肝动脉灌注化疗调节肝癌免疫微环境的潜在机制

Autophagy丨刘恭平团队揭示ISG15调控阿尔茨海默病的恶性循环机制

北京生命科学研究所（NIBS）/清华大学生物医学交叉研究院（TIMBR）徐纯福实验室招聘蛋白质计算设计博士后研究员

上海交通大学医学院何吓俤课题组诚招博士后、研究生、技术员【长期有效】

增幅110% | 42篇！中国学者2024年Nature Genetics论文发表汇总

Science｜RNA“裁缝”（核酶）实现大基因递送治疗肌肉萎缩

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉