Adv Sci丨赵景宏/黄英辉团队揭示SREBP1c介导的YME1L1转录抑制通过诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍促进急性肾损伤

学术 2024-12-30 14:30 四川

急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是一种常见的危重临床综合征，具有发病率高、死亡率高等特点，目前针对AKI的治疗手段仍然有限。研究表明，线粒体功能障碍是AKI的典型特征，包括ATP耗竭、活性氧（ROS）过度产生以及脂肪酸氧化和氧化磷酸化紊乱，这些变化进一步导致肾小管上皮细胞凋亡并加剧肾脏损伤。YME1L1是一种线粒体内膜ATP依赖性金属蛋白酶，通过调控线粒体蛋白的折叠、降解和重塑，维持线粒体结构与功能的稳定。既往研究表明，YME1L1在免疫调节和肿瘤发生等病理过程中发挥重要作用。然而，其在AKI中的具体功能及调控机制尚不清楚，这为揭示AKI的分子机制及开发新型治疗策略提供了研究方向。

近日，陆军军医大学第二附属医院赵景宏/黄英辉团队在Advanced Science杂志上发表了题为SREBP1c-Mediated Transcriptional Repression of YME1L1 Contributes to Acute Kidney Injury by Inducing Mitochondrial Dysfunction in Tubular Epithelial Cells 的文章。该研究揭示了YME1L1在调控线粒体能量代谢中的关键作用，并发现其下调是AKI的重要致病因素之一。研究进一步阐明了转录因子SREBP1c通过直接结合YME1L1启动子区而抑制其表达的分子机制，而这一过程受METTL3介导的m6A修饰调控。研究表明，过表达YME1L1或敲除SREBP1c均能有效改善肾小管上皮细胞线粒体功能障碍，为AKI的治疗提供了潜在新靶点。

该研究中，研究人员首先通过生物信息学分析，发现AKI小鼠肾脏近曲小管上皮细胞YME1L1表达显著降低。接下来，作者在AKI患者肾组织以及顺铂、叶酸和缺血再灌注诱导的AKI小鼠模型肾组织中进一步证实了YME1L1的表达下调。为了探究YME1L1在AKI中的作用，研究者构建了YME1L1过表达质粒，并转染至肾小管上皮细胞，结果发现过表达YME1L1能显著改善顺铂诱导的细胞凋亡、线粒体膜电位缺失、ROS增多、ATP水平下降、氧耗率（OCR）降低以及线粒体结构损伤。

进一步机制研究表明，转录因子SREBP1c通过直接结合于YME1L1基因启动子区而抑制其转录。在这个过程中，顺铂诱导的甲基转移酶METTL3介导的 m6A 修饰增强了 SREBP1c mRNA 的稳定性，从而促进其表达。随后，研究者构建了SREBP1c基因敲除小鼠，发现敲除SREBP1c能够显著恢复YME1L1的表达，并有效改善肾小管线粒体功能障碍及肾损伤。

最后，在体内实验中，作者通过使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，构建了肾小管特异性过表达YME1L1的小鼠。发现其可以显著改善顺铂诱导的线粒体功能障碍，包括恢复ATP生成、以及促进脂肪酸氧化和氧化磷酸化相关基因表达，从而有效减轻肾小管损伤。此外，研究利用腺病毒介导的YME1L1外源性过表达进一步证实，无论是内源性还是外源性表达YME1L1均能改善AKI。

这些结果表明，YME1L1在维持肾小管线粒体功能中的重要作用，同时揭示了SREBP1c/YME1L1信号通路作为AKI治疗靶点的可能性，为AKI的治疗提供了新的潜在策略。

该研究由国家重点研发计划、国家自然科学基金优青基金等课题资助。陆军军医大学第二附属医院赵景宏教授、黄英辉副教授为本文共同通讯作者；陆军军医大学第二附属医院辛旺、陆军军医大学第一附属医院周杰为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202412233

制版人：十一

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