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神经损伤修复
保护与再生
讨论铁调节蛋白 1：一种很有前途的治疗靶点
智利圣塞瓦斯蒂安大学Pamela J Urrutia团队
细胞内氧化还原活性铁的积累是铁死亡的主要标志。细胞铁水平受铁调节蛋白-铁反应元件系统调节，其中两种RNA结合蛋白（铁调节蛋白 1 和铁调节蛋白 2）通过结合特定的特异性蛋白在转录后调节铁稳态相关蛋白的表达水平。铁调节蛋白 2 水平通过铁和氧依赖性蛋白酶体降解受到严格调节，在大多数组织的生理条件下主导着铁稳态的控制。铁调节蛋白 1 是一种双功能铁/活性氧传感器，可在两种活动之间切换：一种铁硫 [4Fe-4S] 团簇胞质顺乌头酸酶 (ACO1)，可将柠檬酸盐异构化为异柠檬酸盐，或一种 IRE 结合蛋白。 [4Fe-4S] 簇氧化分解后的铁调节蛋白 1)。 虽然铁调节蛋白 2只有在细胞内铁水平下降时才会稳定，但 ACO1 的 [4Fe-4S] 簇对氧化剂（如过氧化氢或一氧化氮）的敏感性意味着铁调节蛋白 1激活通常与铁水平脱钩。铁调节蛋白与铁调节蛋白-铁反应元件的结合通过上调 TfR1 和 DMT1 来增强铁的摄取。铁调节蛋白还抑制铁蛋白两个亚基（FTL 和 FTH1）的表达，减少铁储存并促进铁蛋白吞噬，还减少铁转运蛋白-1的表达，这是一种允许铁从细胞输出的独特转运蛋白。
来自智利圣塞瓦斯蒂安大学Pamela J Urrutia团队认为，铁调节蛋白激活可以通过增加氧化还原活性铁水平来促进铁死亡。另一方面，ACO1 将柠檬酸盐转化为异柠檬酸盐是导致谷氨酸形成的三步过程中的第一步，谷氨酸很容易通过胱氨酸/谷氨酸系统交换为胱氨酸，为谷胱甘肽合成提供半胱氨酸。因此，ACO1 活性拮抗铁死亡的效应机制。铁调节蛋白 1可以预防与神经元铁含量增加和脱铁症相关的神经退行性变。到目前为止，还没有发现铁调节蛋白1活性的小分子抑制剂。抗氧化分子保护铁调节蛋白 1的[4Fe-4S]免受氧化损伤，或短harpin RNA下调铁调节蛋白 1表达，都是有效的干预措施，可以减轻铁积累、氧化应激和鱼藤酮诱导的神经元死亡，鱼藤酮是一种用于模拟帕金森病的线粒体毒素。在未来几年，预计这一证据将巩固并扩展到其他神经退行性疾病。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年3期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.380889
引用本文：Bórquez DA, Urrutia PJ (2024) Iron regulatory protein 1: the deadly switch of ferroptosis. Neural Regen Res 19(3):477-478. doi.org/10.4103/1673-5374.380889
