观点
神经损伤修复
保护与再生
Lin28是中枢神经系统再生和修复的治疗靶点
美国天普大学Lewis Katz医学院Shuxin Li团队
最近，RNA结合蛋白Lin28已成为促进受损中枢神经系统神经元显著再生的一个有吸引力的分子靶点。Lin28通过阻断let-7的生物发生来抑制胚胎干细胞的分化。Lin28抑制let-7可增强多种细胞生长因子的活性，包括MYC原癌基因、Ras-GTPase和细胞周期调节因子。Lin28a通过将特异性信使核糖核酸转运到多聚体并增加其翻译和稳定性来增强蛋白质合成，如胰岛素样生长因子2、肌源性分化1和酸性核糖体磷蛋白P0核糖体蛋白。Lin28可以改善几种代谢酶的mRNA翻译，这些代谢酶促进糖酵解和氧化磷酸化，通过激活胰岛素PI3K调节葡萄糖稳态。Lin28也可以通过miRNA非依赖性机制调节细胞功能。从胚胎第6.5-8.5天开始，Lin28在小鼠胚胎的所有3个胚层中都高度表达，在胚胎8.5-17.5d神经管的神经上皮中表达。Lin28a也在发育中的大脑皮质脑室和室下区广泛表达，并随着分化的发生而逐渐减少。Lin28a定位于神经元前体细胞的细胞质中，在大脑早期发育过程中对神经细胞增殖起着重要作用。过表达Lin28a会增加神经元前体细胞的增殖和大脑大小。从胚胎期到出生后，Lin28a和Lin28b的mRNA水平降低。
最近，转基因小鼠或病毒载体上调的Lin28a可刺激成年小鼠的运动和感觉轴突的长距离再生。此外腺相关病毒载体转染Lin28也能促进脊髓损伤成年小鼠皮质脊髓束中轴突的再生。在成熟的中枢神经系统神经元中上调Lin28可以将其重新编程为生长状态。视网膜中Lin28a蛋白的Tg上调也促进了视神经的可持续再生，并防止了视神经挤压成年小鼠视网膜神经节细胞的凋亡。Lin28可能通过let-7依赖性和非依赖性途径促进成熟神经元的再生。Lin28似乎还通过作用于其他信号通路介导神经元生长，如细胞外调节蛋白激酶和腺苷单磷酸激活蛋白激酶的激活、胰岛素样生长因子的下游信号通路。最近的研究支持Lin28信号通过靶向投射神经元和/或相互作用的中间神经元，在调节成熟神经元的生长状态和轴突再生中发挥关键作用。靶向Lin28也可以控制中枢神经系统中其他类型神经元的生长和分化。Lin28在某些类型的神经胶质细胞中的过度表达可以在体外和啮齿类动物模型中将其重新编程为神经元。因此，使用病毒方法和细胞选择性启动子来控制Lin28信号的表达具有高吸引力。
最近有研究支持Lin28在控制成年哺乳动物受损中枢神经系统神经元再生中的关键作用。Lin28的激活刺激中枢神经系统损伤后成熟运动神经元和感觉神经元的强大再生，表明该基因的上调重新编程了成熟中枢神经系统神经元，并增强了轴切断后的再生能力。因此，靶向Lin28是一种非常有吸引力的修复不同细胞类型的方法，包括不同群体的中枢神经系统神经元。由于Lin28对细胞生长的调节在蠕虫、啮齿类动物和人类中是进化保守的，因此将Lin28介导的细胞生长的最新发现转化为临床应用至关重要，如治疗脊髓损伤后的中枢神经系统轴突损伤、创伤性脑损伤、中风和青光眼。在哺乳动物研究中，AAV-Lin28的损伤后应用在再生切断的轴突和恢复某些功能方面显示出有希望的结果。
因此，来自美国天普大学Lewis Katz医学院Shuxin Li团队认为有关Lin28神经功能的最新发现可能通过增强神经元存活、轴突再生和受损中枢神经系统神经元的重新连接，这将有助于确定治疗中枢神经系统疾病的创新且实用的策略。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年2期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.375322
引用本文：Wang S, Li S (2024) Lin28 as a therapeutic target for central nervous system regeneration and repair. Neural Regen Res 19(2):397-398.
