观点
脊髓损伤修复
保护与再生
PDE4亚型特异性抑制剂治疗多种神经退行性疾病和脱髓鞘疾病的潜能
比利时哈瑟尔特大学Tim Vanmierlo团队
在神经退行性和经典脱髓鞘疾病中，神经胶质功能受损，神经组织完整性丧失。最近，有研究表明阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和帕金森病等原发性神经退行性疾病与神经退行性变时少突胶质细胞功能受损有关。由于神经组织损伤造成的破坏性微环境，这些疾病中进行性的细胞损失以及神经元的无丝分裂性质，自发的内源性修复过程在自然界中受到限制。因此，医学上需要能够支持神经修复过程发生的有效治疗策略，这可能得到少突胶质细胞功能改善的支持。
PDE4抑制剂的神经再生和抗炎特性可分别归因于PDE4D或PDE4B依赖性过程。这些发现为开发更具针对性的治疗策略以治疗不同的神经退行性疾病和脱髓鞘疾病开辟了新的途径。由于PDE4抑制剂的催吐副作用，其临床转化受到阻碍，导致许多PDE4抑制剂被搁置以供进一步的临床开发。然而，PDE4亚型抑制的选择性治疗益处表明，筛选这些搁置的抑制剂对PDE4B和PDE4D亚型的选择性可能是值得的。新化合物具有治疗潜力和良好的毒理学特征，值得重新评估。基于文献，Tim Vanmierlo团队了解到cAMP信号传导的多种下游效应蛋白是cAMP介导的广泛生物作用的基础，因此也是PDE信号传导的基础。然而，在胶质细胞或神经元中，PDE4B或PDE4D抑制后，哪种确切的下游信号通路被激活，这一点仍不清楚，这造成了科学知识的空白。最近已经证明，纳米结构域规模上的独立细胞信号单元存在，包括不同的PDE4D亚型，导致整个细胞的cAMP浓度梯度，其在上游信号时发生不同的改变。因此，解开潜在的纳米结构域信号单元是理解PDE4D抑制产生的不同生物作用的关键，从而弥合知识差距并确定新的下游药物靶点。来自比利时哈瑟尔特大学的Tim Vanmierlo团队综述文献发现PDE4亚型特异性抑制剂可以安全地减少神经炎症或促进髓鞘再生，这一发现为开发新的、更特异、更有效和临床相关的基于PDE4亚类型的抑制剂打开了大门，这些抑制剂有可能治疗多种神经退行性疾病和脱髓鞘疾病。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年3期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.380899
引用本文：
Schepers M, Vanmierlo T (2024) Novel insights in phosphodiesterase 4 subtype inhibition to target neuroinflammation and stimulate remyelination. Neural Regen Res 19(3):493-494.
