观点
退行性病
与再生
将蛋白质聚集体对细胞活力潜在负面影响降至最低的策略
瑞典卡罗林斯卡学院Nico P. Dantuma团队
尽管神经退行性疾病, 如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症，临床症状多种多样，但在细胞水平上有一个显著的特征：错误折叠的蛋白质的不溶性聚集体积聚，这些蛋白质被隔离在神经内包涵体中。除了疾病相关蛋白的突变使其易于聚集外，随着年龄的增长，蛋白质稳态（即蛋白稳态）的下降也被认为是蛋白质聚集的一个促成因素。由于末端错误折叠的蛋白质本质上是有毒的，但是细胞可以使用两种策略将蛋白质聚集体对细胞活力的潜在负面影响降至最低。一是通过蛋白质降解消除末端错误折叠的蛋白质，二是通过蛋白质螯合将它们分配到指定的细胞内位置，在空间上将它们与关键过程分离。众所周知，导致蛋白毒性应激的条件会激活调节错误折叠蛋白质降解和螯合的机制，但这两个过程在多大程度上相互交织尚不清楚。与蛋白质降解相比，蛋白质螯合似乎不是解决当前问题的直接方法，因为螯合只是推迟了必须处理错误折叠的蛋白质的时间点，或者推迟了它们引起毒性的时间点。蛋白质降解的化学抑制会导致包涵体的形成，这表明螯合是第二道防线，只有在细胞内蛋白质降解无法及时消除错误折叠的蛋白质的情况下才会发挥作用。蛋白质螯合可能不仅仅是一种后备机制，也有可能是蛋白毒性应激过程中的第一反应者。来自瑞典卡罗林斯卡学院Nico P. Dantuma团队最近研究表明情况确实如此， 并认为降解机制过载之前发生蛋白质螯合，从而保持快速恢复蛋白稳定所需的蛋白质降解水平。有趣的是，错误折叠的蛋白质在应激颗粒中的短暂螯合被证明是特别重要的，这表明这些亚细胞应激诱导的结构除了与蛋白质合成的调节有着公认的联系之外，还具有额外的作用。
应激颗粒是无质膜颗粒，主要由信使核糖核酸和核糖核酸结合蛋白组成，它们是在应激条件下瞬时形成的，如热休克、氧化应激或病毒感染。这些应激条件通过翻译起始因子eIF2α的磷酸化激活整合应激反应（ISR）来阻止一般的mRNA翻译。因此，ISR导致蛋白质合成的普遍停止，同时促进应激反应蛋白的特定亚群的翻译。定位于应激颗粒的RNA结合蛋白的一个共同特性是存在内在无序区，其促进多价蛋白相互作用，使这些非结构域经历液-液相分离。
鉴于应激颗粒在维持蛋白稳定中的重要性，干扰细胞产生这些保护结构的能力可能会加剧蛋白毒性应激的负面影响。鉴于这些结构在神经退行性疾病中的核心作用，似乎需要抑制它们的形成，并防止应激颗粒中的液固相分离，从而产生不溶性聚集体。已经开发出通过抑制ISR也可以防止应激颗粒形成的化合物。然而，对应激颗粒形成的遗传或药物干扰在多大程度上损害了细胞在蛋白毒性应激过程中处理错误折叠的蛋白质，从而可能加剧年龄依赖性的蛋白稳定下降，还有待观察。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年2期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.379044
引用本文：Xu S, Dantuma NP (2024) Stress granules: friend or foe in neurodegenerative disorders? Neural Regen Res 19(2):403-404.
