观点
神经损伤修复
保护与再生
线粒体DNA甲基化受损影响神经退行性疾病的机制
来自意大利比萨大学Fabio Coppedè
越来越多的研究表明，受损的线粒体DNA甲基化可能与神经退行性变有关。此外，越来越多的证据表明，细胞核和线粒体基因组之间存在双向串扰，从而允许协调基因表达以应对不同的细胞应激。这种串扰主要由表观遗传学机制介导，但不幸的是，在神经退行性疾病中对其仍知之甚少。因此来自意大利比萨大学Fabio Coppedè讨论了导致神经退行性疾病中线粒体DNA甲基化受损的潜在因素及其与核表观遗传学的相互作用。
线粒体DNA甲基化的存在长期以来一直受到质疑，但最近一项针对人脑样本的表观基因组研究表明，线粒体DNA甲基化水平相对较低，但较为保守。事实上，线粒体DNA甲基化平均约为2%，主要发生在非CpG位点，并且在几个位点可能与生物学作用无关。然而，已经在几个位点观察到线粒体DNA甲基化的峰值，包括调节线粒体DNA转录和复制的调节D环区内的位点，以及编码复合物I（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶）或复合物V（三磷酸腺苷合酶）亚基的MT-ND2、MT-ND4、MT-ND5和MT-ATP6基因内的位点。最近有研究进一步支持了线粒体DNA甲基化的存在和生物学功能，表明在从胚泡到植入后胚胎的过渡过程中，线粒体DNA被广泛甲基化，而这一波从头开始的线粒体DNA甲基化的主要功能是保护线粒体基因组免受氧化损伤。
在阿尔茨海默病尸检内嗅皮质中可见D环甲基化水平较高，且在APP/PS1小鼠可见D环甲基化水平随疾病进展。事实上，在阿尔茨海默病早期，D环甲基化水平高于对照，但在晚期降低。在肌萎缩侧索硬化症患者血液DNA样本中，特别是在超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的携带者中，可见D环甲基化显著降低，同时线粒体DNA拷贝数增加。这些观察结果提出了2个问题：1）是什么导致了迄今为止在神经退行性疾病中观察到的线粒体DNA甲基化变化，2）伴随、先于或跟随线粒体DNA甲基化变的核表观遗传学变化是什么。
除了在线粒体DNA拷贝数和基因表达的调节中发挥作用外，一些研究还提出了线粒体DNA甲基化对氧化损伤的保护作用，尽管这些研究主要来自神经退行性变以外的疾病。最近的一项研究表明，子宫内暴露于促氧化剂不仅会诱导线粒体DNA的氧化损伤和线粒体生物发生的改变，还会诱导线粒体DNA甲基化的变化。其他研究认为，生命早期的线粒体DNA甲基化可以防止DNA氧化损伤，Fabio Coppedè表明，在导致肌萎缩侧索硬化的主要基因（SOD1、FUS、TARDBP和C9orf72）的携带者中，只有SOD1突变的携带者表现出D环甲基化水平受损，所有这些都支持氧化应激和线粒体DNA甲基化水平之间的联系。此外，有大量证据表明颗粒物暴露与线粒体DNA氧化损伤之间存在关联，但空气污染越来越多地与线粒体DNA拷贝数、线粒体DNA甲基化和线粒体DNA突变的变化有关。在不同的人脑区域，以及随着年龄和性别，已经观察到线粒体DNA甲基化的变化。此外，线粒体DNA中与年龄相关的甲基化变化和核DNA中与时间相关的表观遗传变化之间的相关性仍然知之甚少，这些变化通常用于通过表观遗传时钟的应用来估计组织的生物年龄。
关于线粒体DNA甲基化和其他表观遗传学修饰之间的关系，众所周知，细胞核和线粒体基因组之间存在双向串扰，这在很大程度上是由表观遗传学机制介导的，并允许根据细胞需求、环境刺激和应激源调整基因表达水平。除了在氧化磷酸化和能量产生中的作用外，线粒体是几种代谢途径的核心，这些途径的几种中间体，包括单碳代谢产物、乙酰辅酶A和α-酮戊二酸，以及氧化还原辅因子，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，可调节介导核表观遗传修饰的几种酶的活性。因此，氧化应激和线粒体功能障碍可以产生线粒体到核的逆行信号，这些信号通过表观遗传学机制发挥作用，可调节核基因的表达。不幸的是，尽管在对神经退行性疾病患者和匹配对照的死后大脑样本的比较中发现了数百种核表观遗传学差异，且有几个环境因素被认为是导致这些变化的原因，它们与线粒体表观遗传修饰的相关性尚未得到研究。
总之，越来越多的证据表明，线粒体DNA甲基化在神经退行性疾病中被破坏，可能是氧化应激、炎症和暴露于促氧化环境因素的一种有前途的生物标志物。尽管如此，线粒体表观遗传学领域仍处于初级阶段。氧化应激、线粒体DNA损伤和线粒体DNA甲基化之间的联系，以及神经元中线粒体DNA甲基化变的功能后果，值得进一步研究。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年2期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.379045
引用本文：Coppedè F (2024) Mitochondrial DNA methylation and mitochondria-related epigenetics in neurodegeneration. Neural Regen Res 19(2):405-406.
