观点
退行性病与再生
人工增强未折叠蛋白质反应以预防脑衰老
智利老年科学、脑健康和代谢中心Claudio Hetz团队
由于大多数神经退行性疾病的特征是蛋白质多聚体的异常沉积，因此蛋白稳定性失调可能是正常衰老与脑部疾病之间的联系。事实上，在包括大脑在内的各种组织的正常衰老过程中，可见蛋白稳定网络的缓冲能力降低，这种现象在神经退行性疾病中更为恶化。不同物种（人、小鼠、苍蝇、蠕虫和酵母）在衰老过程中受影响的蛋白稳定网络的主要节点之一为内质网和未折叠蛋白反应的功能，这是一种在内质网应激后被激活的信号通路。
未折叠蛋白反应涉及3种信号通路的相互关联功能，这些信号通路在内质网管腔中错误折叠的蛋白质积累后被激活：蛋白激酶RNA样内质网激酶、激活转录因子6和肌醇需要蛋白1（IRE1）。IRE1的激活诱导其RNase活性，从而驱动编码转录因子X-box结合蛋白1（XBP1）mRNA的非常规剪接。这个事件改变了信使核糖核酸的编码阅读框架，可翻译一种XBP1剪接的活性转录因子（XBP1s）。而XBP1s可驱动蛋白稳定网络的多种成分的上调，最终缓冲内质网应激。值得注意的是，XBP1s具有内质网应激缓解之外的替代功能，在大脑中，其也与突触可塑性的调节有关。IRE-XBP1s途径对维持健康寿命的可能贡献最初在线虫秀丽隐杆线虫中进行了表征。已知未折叠蛋白反应损伤是哺乳动物大脑中与年龄相关的主要变化之一，来自智利老年科学、脑健康和代谢中心Claudio Hetz团队最近使用遗传学方法来针对大脑中的一个主要未折叠蛋白反应信号分支来解决这一重要问题，并使用功能获得和丧失方法对IRE1-XBP1s轴进行基因操纵，评估随着动物年龄的增长对认知功能自然衰退的影响。值得注意的是，其结果表明，与对照组相比，早期和晚期大脑中IRE1-XBP1功能的基因消融都有利于认知改变的出现，影响学习和记忆相关过程。此外还会加速大脑中衰老细胞的出现和海马树突棘的减少。XBP1s过表达可防止与大脑功能相关的年龄相关表型的出现。然后，Claudio Hetz等使用腺相关病毒载体（AAVs）将活性XBP1递送到大脑中，结果可见，当将AAV-XBP1递送到老年动物海马中时，能够部分恢复海马依赖性认知表现，增加树突棘在海马锥体细胞中的分布，改善海马突触的长时程增强，此外还减少大脑中衰老细胞。因此，未折叠蛋白反应可作为一种改善衰老过程中大脑功能的策略。
由于XBP1s可以根据环境驱动不同的基因表达模式，Claudio Hetz等还分析了过表达XBP1s的衰老小鼠海马体的整体蛋白质组学变化。出乎意料的是，当XBP1在大脑中被操纵时，未见蛋白稳定基因簇。相反，介导正常神经元生理学和神经退行性疾病的蛋白质的变化解释了XBP1s过表达后最显著的蛋白质组修饰。此外，大多数年龄依赖性改变在这种方法后被逆转（超过70%的全局变化），这可能解释了为什么XBP1s过表达对衰老过程中的大脑功能产生如此显著的影响。然后，确定了衰老小鼠海马中下调的基因水平，这些基因在来自衰老受试者人类组织的数据集中因XBP1s过表达而上调。值得注意的是，所分析的基因簇在人类大脑中随着年龄的增长而下调，这表明小鼠模型中XBP1修饰的基因与人类衰老有关。由于XBP1和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白在系统发育上是相关的，我们推测XBP1可能在大脑中具有相关功能，这可能解释了在海马突触蛋白表达中观察到的全局效应。
Claudio Hetz等最近的报告表明，基于基因治疗的干预措施可能成为严重认知障碍患者年龄相关神经退行性疾病的潜在干预途径。这一应用背后有趣的概念是，XBP1作为一种转录因子将接触蛋白稳定网络的多个组成部分，以全球的方式影响蛋白质组的“健康”，这与经典的单基因方法形成了鲜明对比。
总的来说，Claudio Hetz等的研究可能有助于解释衰老的特征与与蛋白质错误折叠相关的神经退行性疾病的出现之间的可能联系，这一观点与衰老的概念一致，即衰老与疾病发展风险之间的间期。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年2期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.377608
引用本文：Cabral-Miranda F, Hetz C (2024) Preventing brain aging by the artificial enforcement of the unfolded protein response: future directions. Neural Regen Res 19(2):393-394.
