免疫学——人体免疫系统简介

学术   2024-12-25 07:00   上海  
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尽管我们人类身处于有害微生物、毒素以及自身细胞可能转变为肿瘤细胞的环境之中,但是人类仍能生存下来,这很大程度上要归功于我们的免疫系统。免疫系统由器官、组织、细胞和分子组成,它们共同作用,产生免疫反应,保护我们免受微生物侵害,清除自身毒素,摧毁肿瘤细胞。
免疫反应能够识别威胁、发动攻击、清除病原体,并建立记忆机制,以备再次遭遇同样的入侵者,这一切通常可以在10天内完成。但在某些情况下,例如病原体异常顽固,或者免疫系统错误地攻击自身组织时,这种反应可能会持续更长时间,从数月到数年不等,进而导致慢性炎症的发生。

你的免疫系统就像一支军队,由两个主要分支组成:先天免疫反应和适应性免疫反应。先天免疫反应包括非特异性细胞,这意味着虽然它们能够区分入侵者和人体细胞,但却无法区分不同的入侵者。先天免疫反应的速度非常快,通常在几分钟到几小时内启动,并且会引起机体发热。
然而,快速反应的代价是,先天免疫反应没有记忆功能。换句话说,无论面对同一种病原体多少次,它都会以完全相同的方式作出反应。  
先天免疫反应还包括一些你可能不会认为属于免疫系统的机制。例如,化学屏障如泪液中的溶菌酶以及胃部的低pH值,还有物理屏障如皮肤和肠道的上皮组织,以及气道内的纤毛,这些结构共同防止入侵者进入体内。

相比之下,适应性免疫反应对每种入侵者具有高度的特异性。适应性免疫反应的细胞拥有可以区分不同病原体的受体,这些受体通过识别病原体独特的部分,也就是我们所熟知的“抗原”,来完成这一功能。适应性免疫还具有多样性,这意味着它可以识别几乎无限数量的特定抗原,并针对每种抗原启动特定的反应。  

适应性免疫反应的代价是,它依赖于细胞的初始激活,即这些细胞需要被“准备好”或“激活”,从而完全分化成能够有效杀死病原体的特定类型。这一过程可能需要数周时间。然而,适应性免疫反应的最大优势是免疫记忆。在适应性免疫反应中被激活的细胞会经历克隆扩增,也就是大量繁殖。每次适应性免疫细胞再次遇到相同的病原体时,它们会再次大量繁殖,从而导致对病原体更强大且更快速的反应。  
一旦病原体被消灭,大部分经历克隆扩增的细胞会死亡,这一过程称为克隆清除(clonal deletion)。但是,其中一些克隆扩增的细胞会存活下来,成为记忆细胞。如果病原体再次出现,这些记忆细胞能够迅速再次扩增,随时准备应对威胁。


让我们来认识免疫系统的“士兵”——白细胞,也被称为白血球(leukocytes)。造血(hematopoiesis)是生成白细胞、红细胞和血小板的过程,主要在骨髓中完成。这个过程从造血干细胞(multipotent hematopoietic stem cell)开始,这种细胞具有分化为多种细胞类型的潜能,其未来尚未确定。一部分细胞会发育为骨髓系干(祖)细胞(myeloid progenitor cells),另一部分则会分化为淋巴系干(祖)细胞(lymphoid progenitor cells)。

骨髓系祖细胞发育成髓系细胞,包括中性粒细胞(neutrophils)、嗜酸性粒细胞(eosinophils)、嗜碱性粒细胞(basophils)、肥大细胞(mast cells)、树突状细胞(dendritic cells)、巨噬细胞(macrophages)和单核细胞(monocytes)。这些细胞都属于先天免疫反应的一部分,可以存在于血液和组织中。中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞被称为粒细胞(granulocytes),因为它们的细胞质中含有颗粒。尤其是中性粒细胞,还被称为多形核细胞(polymorphonuclear cells,PMNs),因为它们的细胞核呈多叶状,而不是圆形。


在免疫反应过程中,骨髓会大量生成细胞,其中许多是中性粒细胞(neutrophils)。中性粒细胞通过一种称为吞噬作用(phagocytosis)的过程来对抗病原体。这种方式是它们靠近病原体,用自己的细胞质“包裹”并吞下病原体,使其进入一个称为吞噬体(phagosome)的结构中。


接下来,中性粒细胞可以通过两个手段摧毁病原体:利用其胞质颗粒或者氧化爆发(oxidative burst)。
胞质颗粒会与吞噬体融合,形成吞噬溶酶体(phagolysosome)。这些颗粒中含有能够降低吞噬溶酶体pH值的分子,使其变得非常酸性,从而杀死大约2%的病原体。然而,中性粒细胞并不会就此停止。它会继续吞噬越来越多的病原体,直到装满病原体为止,此时它会释放氧化爆发。
在氧化爆发过程中,中性粒细胞会产生大量的高度活性氧分子,如过氧化氢。这些分子开始破坏吞噬溶酶体内的蛋白质和核酸,这些成分是被吞噬的病原体的一部分。最终结果是病原体被彻底消灭。

相比于中性粒细胞,嗜酸性粒细胞(eosinophils)和嗜碱性粒细胞(basophils)要少得多。它们都含有颗粒,这些颗粒中包含组胺(histamine)和其他促炎分子。嗜酸性粒细胞因可被酸性染料伊红(eosin)染成粉红色而得名。
虽然它们具备吞噬功能,但这并不是它们的主要攻击机制。嗜酸性粒细胞最为人所知的是对抗大型且难以应付的蠕虫性寄生虫(如蛔虫、钩虫、鞭虫、绦虫、吸虫等),通过释放能够在蠕虫外层穿孔的分子来攻击寄生虫。
此外,这些细胞还参与过敏反应,例如特应性皮炎(atopic dermatitis)和过敏性鼻炎(allergic rhinitis),也称为花粉热(hay fever)。在过敏反应中,嗜酸性粒细胞会发生脱颗粒(degranulate),即释放颗粒内的各种酶和蛋白质,从而引发炎症反应。


接下来是嗜碱性粒细胞(basophils),它们在苏木精(hematoxylin)染料下呈蓝色。与中性粒细胞不同,嗜碱性粒细胞没有吞噬功能。但另一方面,它们的颗粒中含有组胺(histamine)和其他促炎分子,因此在启动过敏反应中发挥重要作用。

最后,还有肥大细胞(mast cells),它们生活在组织中(而不是血液中),与嗜碱性粒细胞非常相似。肥大细胞同样没有吞噬功能,并且参与过敏反应的过程。
接下来是单核细胞(monocytes)、巨噬细胞(macrophages)和树突状细胞(dendritic cells),它们也是吞噬细胞,它们可以吞噬病原、呈递抗原并释放细胞因子(cytokines),这些细小分子能够吸引其他免疫细胞到达感染区域。
单核细胞只在血液中循环。一些单核细胞会迁移到组织中,并分化为巨噬细胞,巨噬细胞则留在组织中,不会出现在血液中。树突状细胞是典型的抗原呈递细胞。树突状细胞通常位于与外部抗原接触较多的部位,如皮肤上皮或胃肠道黏膜。
当树突状细胞未成熟时,它们非常擅长吞噬作用,持续吞噬大量存在于组织间液中的蛋白质。然而,当树突状细胞吞噬到病原体时,这是一个改变其命运的重要时刻。
成熟的树突状细胞会摧毁病原体,并将其蛋白质分解成短小的氨基酸链。然后,树突状细胞会通过淋巴系统移动,前往最近的淋巴结,在那里进行抗原呈递。在抗原呈递过程中,树突状细胞摄取并处理外源性抗原,将其降解为短肽片段(即抗原肽)。这些抗原肽随后通过与主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子结合,展示在树突状细胞表面。经过这一处理后,树突状细胞将这些抗原肽展示给特定的T细胞,促进T细胞的激活与分化,从而启动适应性免疫反应。


抗原呈递是连接先天免疫和适应性免疫系统的关键过程。抗原呈递可以由树突状细胞、巨噬细胞以及单核细胞完成,这也是这些细胞被称为抗原呈递细胞的原因。树突状细胞在这一过程中表现最佳,因为它们是唯一生活在病原体进入的地方(如皮肤、肠道和呼吸道的上皮)并且能从这些组织迁移到淋巴结的细胞,淋巴结是T细胞循环的地方。
只有当T细胞的受体能够与特定抗原的形状结合时,T细胞才会被激活,这个过程被称为“初始激活”或“启动”。这类似于锁只有在插入形状完全匹配的钥匙时才会打开。
然而,T细胞只有在抗原通过分子机制呈递到其表面时才能识别它,这个分子平台就是主要组织相容性复合物(MHC)。因此,抗原呈递细胞将抗原加载到MHC分子上,并将其展示给T细胞。当匹配的T细胞接近时,它便会结合并被激活。


最后一组血细胞是淋巴细胞,包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞。B细胞和T细胞组成适应性免疫反应,而自然杀伤细胞则属于先天免疫系统。
B细胞和自然杀伤细胞在骨髓中完成发育,而一部分淋巴系祖细胞则迁移到胸腺,在那里发育成T细胞。所有淋巴细胞都能够在组织和血液中进出。


自然杀伤细胞(NK细胞)是具有颗粒的大型淋巴细胞,它们针对被细胞内病原(如病毒)感染的细胞,以及可能威胁的细胞,如癌细胞。自然杀伤细胞通过释放细胞毒性颗粒来杀死目标细胞。这些颗粒包含一些分子,它们通过直接与靶细胞膜上的磷脂结合并形成孔洞,从而打穿靶细胞的膜;此外,它们还释放一些分子,能够进入靶细胞并引发细胞凋亡,即程序性细胞死亡。


B细胞和T细胞一样,表面均表达特定的受体,能够识别并结合具有特定结构的抗原。不同之处在于,B细胞不依赖于MHC分子来呈递抗原,它们能够直接与抗原结合并进行识别。当B细胞与病原表面特异性蛋白抗原结合时,B细胞会通过内吞作用将抗原摄入并降解,随后将其分解产生的抗原肽片段通过MHC II分子展示给T细胞。
因此,从免疫学角度而言,B细胞也具备抗原呈递功能。像其他抗原呈递细胞一样,B细胞将抗原肽加载至MHC II分子上,并在细胞表面展示,供T细胞识别。


当T细胞被激活后,它通过分泌细胞因子促进B细胞分化为浆细胞,浆细胞能够大量合成并分泌抗体。通常,抗体水平需要数周时间才能达到峰值。抗体(又称免疫球蛋白)具有与其来源的B细胞相同的抗原特异性。
抗体本质上是B细胞表面受体的分泌形式,因此它们可以在血浆中循环,血浆是血液中的非细胞成分,抗体通过与病原体结合,标记病原体以便被免疫系统清除。
由于抗体不与细胞表面结合,而是以自由游离形式存在于血液中,这种免疫反应被称为体液免疫(humoral immunity),该术语源自于“体液”(humors),指的是体内液体成分。
最后一种淋巴细胞是T细胞,T细胞是负责细胞介导免疫反应的淋巴细胞,具有抗原特异性,但它们无法分泌其抗原受体。初始T细胞可通过任何抗原呈递细胞的激活或预激转变为成熟的T细胞,最常见的是由树突状细胞完成这一过程。T细胞主要分为两种亚群,CD4+ T细胞和CD8+ T细胞,其中“CD”代表“分化簇”(Cluster of Differentiation)。
免疫系统中有成百上千种CD标记,这些标记有助于细胞的分类与鉴定。例如,所有T细胞都表达CD3+,因为CD3是T细胞抗原受体复合物的一部分。因此,CD4+ T细胞是CD3+CD4+,这些细胞被称为辅助T细胞(Helper T cells),它们通过分泌细胞因子在免疫反应中起到协调作用,帮助激活巨噬细胞和B细胞。辅助T细胞只能在其特定抗原通过MHC II分子呈递时才能被激活。
CD8+ T细胞是CD3+CD8+,它们被称为细胞毒性T细胞,因为它们像自然杀伤细胞一样杀死靶细胞,但有一个主要区别。CD8+ T细胞仅杀死那些在MHC I分子上呈递特定抗原的细胞,而MHC I分子与MHC II分子在结构上相似;而自然杀伤细胞在杀死靶细胞时则没有那么具体的选择性。

现在让我们通过一个完整的免疫反应来讲解在肺部对抗细菌病原体的过程。
首先,细菌被吸入,绕过鼻毛,穿过气道中的纤毛,然后穿透肺部的上皮层。一旦进入肺组织,细菌开始分裂,可能会遇到驻留在肺组织中的巨噬细胞,巨噬细胞会吞噬细菌并开始释放细胞因子。这些细胞因子通过使血管变得渗透并吸引附近的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞来启动炎症过程,这些细胞释放自己的细胞因子和颗粒,进一步放大炎症反应。来自血液中的中性粒细胞以及骨髓中新生成的中性粒细胞投入到组织中,加入战斗。如果病原体是病毒,天然杀伤细胞此时会帮助摧毁被感染的细胞。
这一切都是先天免疫反应的一部分。感染大约进行到这个阶段时,驻留在上皮下的未成熟树突状细胞消化病原体,并从肺组织迁移到附近的淋巴结,在那里它们将处理过的抗原通过MHC II蛋白呈递给未成熟的T细胞。树突状细胞作为先天免疫反应的一部分,在将抗原呈递给T细胞时,实际上连接了先天免疫反应和适应性免疫反应。
有时,如果感染正在扩散,细菌可能在没有树突状细胞帮助的情况下直接进入淋巴结。在这种情况下,B细胞——适应性免疫反应的一部分——可能会直接吞噬细菌,并将其呈递给未成熟的CD4+ T细胞。

无论哪种方式,如果抗原与T细胞的受体匹配,T细胞将开始分化并进行克隆扩增。分化后的CD4+ T细胞会释放细胞因子,诱导B细胞分化为浆细胞,浆细胞分泌抗体,这些抗体会进入淋巴液,再进入血液。抗体会标记病原体,便于吞噬细胞吞噬它们。

一些细胞因子还会激活巨噬细胞,使其能够杀死已被吞噬的细菌,但巨噬细胞本身无法单独杀死它们,需要得到T细胞的帮助。如果病原体是病毒,并且病毒在感染细胞的细胞质内生长和复制,那么CD8+ T细胞会杀死那些在MHC I分子上表达病毒抗原的感染细胞。随着病原体的消失,大多数B细胞和T细胞会因忽视而死亡,但一些细胞会转化为记忆B细胞和记忆T细胞,这些记忆细胞会在体内存留多年,以备将来再次遇到同样的病原体时使用。

往期回顾:

医学3D动画——人体淋巴系统

人体解剖学基础——淋巴系统篇

医学3D动画——胸腺

以上图片内容来源:Osmosis.org

原文链接🔗:

https://www.osmosis.org/learn/Introduction_to_the_immune_system?from=/md/foundational-sciences/physiology/immune-system/introduction-to-the-immune-system

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