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孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
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通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，10.20-10.26共发表55篇相关主题论文，其中共4篇医学1区，14篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：单细胞转录组学和遗传因素的综合分析揭示了肺纤维化进展为肺癌的机制和预防策略研究目的：肺纤维化 （PF） 导致纤维结缔组织在肺部过度沉积，由于成纤维细胞 （FB） 的活性增强，导致患肺癌的风险增加。成纤维细胞介导的胶原纤维沉积创造了一个类似肿瘤的微环境，为肿瘤发生奠定了基础。在临床上，已经观察到许多由肺纤维化诱发的肺癌病例。近年来，核苷酸点突变的研究取得了重大进展，为临床研究提供了比基因表达更详细的见解。研究方法： 我们最初采用孟德尔随机化来确定 PF 诱导的肺癌初始阶段属于小细胞肺癌 （SCLC）。随后，通过使用伪时间序列分析将肺神经内分泌细胞 （PNECs） 鉴定为具有致癌潜力的细胞簇。我们根据 FBs 的细胞代谢将其分为四组，然后分析 FBs 和 PNECs 之间的细胞通讯，以及 PNECs 细胞内通路的变化。此外，我们检查了与 PF 显著相关的 FBs 特征基因组，并研究了 FBs 对 PF 微环境中免疫细胞的影响。最后，我们探讨了防止从 PF 进展为肺癌的策略。研究结果：揭示了 PF 组织中具有致癌潜力的细胞的遗传特征，其特征是 Achaete-Scute 家族 BHLH 转录因子 1 （ASCL1） 、同源盒 B2 （HOXB2） 、茶衫锌指同源盒 2 （TSHZ2） 、胰岛素瘤相关 1 （INSM1） 和 RE1 沉默转录因子 （REST） 活性降低。以高糖酵解和低三羧酸 （TCA） 循环为特征的 FBs 在 PF 的进展中起关键作用。PF 的微环境类似于肿瘤微环境，为癌细胞的发生提供了有利的免疫抑制环境。在树突状细胞中，rs9265808 是从肺纤维化进展为肺癌的易感位点，该位点的突变会增加补体因子 B （CFB） 的表达，补体途径的过度激活是导致肺纤维化患者发生肺癌的关键因素。确保充足的营养供应和身体机能是防止肺纤维化发展为肺癌的有效措施之一。结论： CFB 通过诱导大量单核细胞/巨噬细胞在肺部的积累和极化来促进肺癌的发生，通过降低肺纤维化患者的体能来推动疾病进展。
文章题目：增强对脓毒症铁死亡机制的洞察力：一种整合单细胞测序和孟德尔随机化的基因组学和药理学方法研究目的：本研究利用先进的基因组学和药理学方法调查了铁死亡和脓毒症之间的复杂关系。具体来说，我们从 eQTLGen Consortium 获得了 435 个与铁死亡相关的基因的表达数量性状位点 （eQTL），并检测到其中 281 个基因的显着顺式 eQTL。研究方法：接下来，我们使用孟德尔随机化 （MR） 进行了详细分析，以评估这些 eQTL 对脓毒症易感性的影响，数据来自英国生物样本库的 10,154 名脓毒症患者和 452,764 名对照。MR 分析揭示了 16 个铁死亡相关基因，这些基因与脓毒症结果表现出显著关联。为了增强这些发现的稳健性，进行了敏感性分析以评估多效性和异质性，从而证实了因果推断的可靠性。研究结果：此外，来自脓毒症患者的单细胞 RNA 测序数据提供了对基因表达谱的详细检查，表明不同细胞类型中铁死亡标志物表达水平不同。利用基因集富集分析 （GSEA） 的通路富集分析进一步揭示了参与败血症进展的关键生物通路。此外，计算分子对接的使用有助于预测已识别的基因与潜在治疗化合物之间的相互作用，突出新的药物靶点。结论： 总之，我们结合基因组学和药理学的综合方法为铁死亡与脓毒症的关系提供了有价值的见解，为针对该细胞死亡途径的潜在治疗策略奠定了基础，以加强脓毒症管理。文章题目：免疫调节药物对脑小血管病影响的中介孟德尔随机化分析研究目的： 脑小血管病 （CSVD） 只有少数公认的药物靶点。尽管炎症与 CSVD 的发展越来越相关，但目前尚不清楚免疫调节是否会成为治疗靶点。因此，采用孟德尔随机化 （MR） 方法评估 IL6 受体 （IL6R） 抑制剂、IL1β 抑制剂、肿瘤坏死因子 （TNF） 抑制剂和 β-微管蛋白抑制剂对 CSVD 的遗传代理影响。
研究方法： IL6R 、 IL1β 、 TNFRSF1A 和 β-tubulin 基因附近的单核苷酸多态性 （SNP） 被确定为免疫调节药物的遗传代理。在一项大型欧洲全基因组关联研究中，这些 SNP 与血清 C 反应蛋白 （CRP） 水平表现出显著关联。使用两样本两步 MR 方法检查免疫调节药物对 CSVD 表现的因果影响以及将这些药物与 CSVD 表现联系起来的 731 种外周血免疫表型的中介影响。研究结果 : 共鉴定出 9 、 18 、 4 和 1 个 SNP 分别代理 IL1β 抑制剂、 IL6R 抑制剂、 TNF 抑制剂和 β-微管蛋白抑制剂的作用。MR 分析显示 IL1β 抑制与脑室周围白质高信号 （PWMH） 体积减少之间存在显着的因果关系。IL6R 抑制与小血管卒中风险降低、轴向扩散率和平均扩散率降低相关。遗传代理 TNF 抑制可能会减少脑微出血 （CMB） 和位于白质的严重血管周围间隙扩大 （WM-EPVS） 的发生。它还可以保护 WM 的完整性，PWMH 和深白质高信号 （DWMH） 体积减少证明了这一点。各种外周血免疫表型与免疫调节药物表现出显著关联。值得注意的是，CD45 在 CD8 上的中位荧光强度 （MFI）BR细胞部分介导 IL1β 抑制剂对 PWMH 体积的影响。TNF 抑制通过 CD127 对 CD28-CD8 的 MFI 对 PWMH 和 DWMH 体积的间接影响BR观察细胞。TNF 抑制对任何 CMBs 发生的影响部分由 CD45 对自然杀伤 T 细胞的 MFI 介导，TNF 抑制对肺叶 CMBs 发生的影响部分由 HLA DR 对 CD33-HLA DR+ 细胞的 MFI 介导。此外，HLA DR 对 CD33-HLA DR+ 细胞的 MFI 部分介导了 TNF 抑制对 WM-EPVS 的影响。结论： IL1β 抑制剂、 IL6R 抑制剂和 TNF 抑制剂与较低的 CSVD 负担相关，而某些免疫细胞如 Tregs 和髓系细胞的激活部分介导了它们的保护作用。文章题目:脂质与面部衰老的因果关系和中介效应：整合 GWAS、eQTL、mQTL 和 pQTL 数据的关联研究研究目的: 越来越多的证据表明，血脂水平与面部衰老之间存在潜在的因果关系。本研究的目的是通过孟德尔随机化方法调查特定脂质水平与面部衰老之间的关系。此外，本研究旨在确定介质并探索相关基因和药物靶点。 研究方法: 在这项研究中，使用了英国生物样本库中 7,174 名芬兰个体血浆脂质的全基因组关联数据。应用双样本孟德尔随机化来评估特定脂质对面部衰老的因果影响。进行敏感性和多效性分析，以确保结果的稳健性和可靠性。进行多变量孟德尔随机化以解释混杂因素的潜在影响。此外，基于汇总数据的孟德尔随机化用于识别相关基因，并通过多组学数据进行验证。最后，通过分子对接技术探索药物基因相互作用。研究结果：双样本孟德尔随机化分析揭示了血脂水平与面部衰老之间的因果关系。根据多变量孟德尔随机化结果，发现吸烟介导了这种关联，即使在考虑了环境混杂因素之后，这些脂质仍然与面部衰老显着相关。使用基于汇总数据的孟德尔随机化，CYP21A2、CCND1、PSMA4 和 MED1 被确定为潜在的基因靶标，MED1 通过 pQTL 和 mQTL 数据进一步验证。此外，发现 MED1 蛋白与黄芪素、非诺贝特和人参皂甙自发结合。结论：结果揭示了脂质水平与面部衰老之间的因果关系，揭示了在控制环境混杂因素后仍与面部衰老显著相关的关键基因靶标。此外，MED1 与某些药物之间的相互作用可能表明与面部衰老相关的治疗干预的潜在途径。![]()
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文章题目：血清 25-羟基维生素 D 与骨密度之间的共同遗传结构和因果关系研究目的：尽管维生素 D 在维持骨骼健康方面具有公认的调节作用，但人们对血清 25-羟基维生素 D （25OHD） 与骨矿物质密度 （BMD） 之间关联的共同遗传学和因果关系知之甚少。研究方法：利用来自英国生物样本库 （UKB） 队列的个体水平数据和来自对欧洲个体进行的血清 25OHD （N = 417,580） 和估计足跟 BMD （eBMD，N = 426,824） 的全基因组关联研究 （GWAS） 的摘要水平数据，我们通过全面的全基因组交叉性状设计系统地阐明了血清 25OHD 和 eBMD 的共同遗传结构。研究结果: 尽管缺乏整体遗传相关性 （rg = -0.001，P = 0.95），但在 5p11-5q11.9 处发现了一个显着的局部信号。双样本孟德尔随机化 （MR） 表明在总人群中没有因果关系 （β = 0.003,95% CI = -0.04∼0.03，P = 0.93），而在男性 （β = 0.005,95% CI = 0.00∼0.01，P = 0.03） 和老年人 （β = 0.009,95% CI = 0.00∼0.02，P = 0.01） 中观察到正因果效应根据单样本 MR。共鉴定出 49 个多效性 SNP，其中 4 个新 SNP （rs1077151、rs79873740、rs12150353 和 rs4760401），共有 95 个基因-组织对表现出重叠，主要富集于神经、消化、外分泌/内分泌和心血管系统。蛋白质-蛋白质相互作用分析确定 RPS9 和 RPL7A 为枢纽基因。结论：这项研究阐明了提高血清 25OHD 水平以降低男性和老年人患骨质疏松症风险的潜在健康益处。它还揭示了血清 25OHD 和 eBMD 之间的共同遗传基础，为复杂的生物途径提供了有价值的见解。文章题目：评估左旋肉碱与精神分裂症风险的因果关系：一项双向双样本孟德尔随机化研究研究目的： 精神分裂症是一种使人衰弱的精神障碍，影响全球约 1% 的人口，其特征是严重的认知障碍和强大的遗传成分。肉碱，特别是左旋肉碱及其衍生物，在细胞代谢和线粒体功能中起着至关重要的作用，有证据表明左旋肉碱缺乏症与精神分裂症病理之间存在联系。本研究旨在使用孟德尔随机化分析探讨左旋肉碱不同亚型与精神分裂症易感性之间的因果关系。研究方法：使用左旋肉碱及其衍生物作为暴露，以精神分裂症为结局进行正向孟德尔随机化分析。候选人数据来自 Open-GWAS 数据库。工具变量被确定为与暴露密切相关的单核苷酸多态性，并在去除混杂因素和异常值后与结果数据相协调。使用逆方差加权作为主要方法进行孟德尔随机化分析，并进行敏感性分析以评估结果的可靠性和稳健性。最后，使用相同的分析程序进行反向孟德尔随机化分析。研究结果：孟德尔随机化结果表明异戊酰左旋肉碱与 精神分裂症之间存在显著的负因果关系 （P < 0.05），但在其他组中没有显着关联 （P > 0.05）。此外，反向孟德尔随机化分析未发现 精神分裂症 和左旋肉碱相关暴露之间的任何因果关系 （P > 0.05）。敏感性分析，包括多效性和异质性分析，未显示孟德尔随机化结果存在任何潜在偏倚 （P > 0.05）。结论：结果表明，异戊酰左旋肉碱水平升高可能会降低患精神分裂症的风险，突出了异戊酰左旋肉碱在精神分裂症临床管理中的前瞻性治疗和预防意义。文章题目：探索功能/结构连接与重度抑郁症之间的因果关系：一项双向孟德尔随机化研究研究目的： 先前的观察性研究表明，重度抑郁症 （MDD） 与静息态脑网络 （RSN） 内的通信失衡之间存在相关性，但因果关系仍不清楚。本研究使用孟德尔随机化 （MR） 分析来探索功能连接 （FC） 、结构连接 （SC） 和 MDD 之间的潜在因果效应。研究方法： 本研究采用双样本双向 MR 分析。采用逆方差加权 （IVW） 探讨 FC/SC 和 MDD 之间的因果关系，采用 MR-Egger 等各种方法进行敏感性分析。研究结果： IVW 分析结果显示，较高的遗传预测背侧注意力网络 FC、边缘网络 SC 和背侧注意力网络 SC 与 MDD 风险增加相关 （β：15.08,95%CI：5.89-24.27，p = 0.001;β：3.79,95%CI：-0.22-7.8，p = 0.034;β：9.89,95%CI：0.88-18.90，p = 0.031）。反向 MR 分析表明，遗传预测的 MDD 风险升高与额顶网络 FC 降低相关 （β：-0.00046，p = 0.041）。结论：该研究表明，特定 RSN 中的 FC 和 SC 与 MDD 风险之间存在因果关系。背侧注意力网络 FC/SC 和边缘网络 SC 异常是 MDD 的危险因素。额顶叶网络的 FC 异常可能是 MDD 发作后的下游影响。需要进一步研究以确定这些神经影像学标志物在预防 MDD 或评估治疗效果方面的潜在效用。文章题目：妊娠糖尿病与未来心血管疾病：性别特异性遗传数据的关联研究目的：观察性研究强调，妊娠糖尿病与心血管疾病风险较高有关，但因果关系仍不清楚。在此，使用性别特异性孟德尔随机化分析研究了妊娠糖尿病遗传易感性与心血管疾病风险之间的因果关系。研究方法：采用连锁不平衡评分回归分析和双样本孟德尔随机化分析分别推断遗传相关性和因果关系。使用两步孟德尔随机化方法进行中介分析。进行敏感性分析以区分因果关系和多效性。妊娠糖尿病的全基因组关联研究摘要统计数据来自 FinnGen 联盟，而心血管疾病的基因组关联研究摘要统计数据是根据来自英国生物银行的个体水平遗传数据生成的。研究结果：连锁不平衡评分回归分析显示，妊娠糖尿病与妊娠妇女 Benjamini-Hochberg 矫正后冠状动脉疾病和心肌梗死具有显著的遗传相关性。在孟德尔随机化分析中，冠状动脉疾病和心肌梗死的比值比 （95% 置信区间） 在妊娠期妇女妊娠糖尿病遗传易感性对数比值每单位增加 1.09 （1.01-1.17） 和 1.12 （.96-1.31）。此外，2 型糖尿病和高血压被确定为冠状动脉疾病妊娠糖尿病遗传易感性因果关系的中介。在敏感性分析中，工具变量与妊娠糖尿病主要影响和冠状动脉疾病风险之间关联的比值比方向与从未怀孕妇女的主要结果一致，尽管没有统计学意义。研究结果：这项研究表明，妊娠糖尿病的遗传易感性与冠状动脉疾病风险之间存在提示性的因果关系，冠状动脉疾病主要由 2 型糖尿病和高血压介导。这些发现强调，针对可改变的心脏代谢危险因素可能会降低有妊娠糖尿病病史的女性患冠状动脉疾病的风险。文章题目：吸烟对医院费用的因果效应的孟德尔随机化分析研究内容： 了解吸烟对医疗保健成本的影响对于确定吸烟的外部影响和评估旨在改变这种行为的政策非常重要。由于省略了变量偏差、反向因果关系和测量误差，因此很难对这种关联进行常规分析。研究方法：我们使用孟德尔随机化研究设计来应对这些挑战;与吸烟行为相关的遗传变异用于工具变量模型，以住院医院费用（根据电子健康记录计算）为结果。我们进行了全基因组关联研究，以确定与吸烟开始相关的遗传变异和综合吸烟指数（反映吸烟的累积健康影响）在英国生物库中多达 300 045 人 （平均年龄：基线时 57 岁，范围 39-72 岁）。我们对个体进行了平均 6 年的随访。研究结果：据估计，开始吸烟的遗传易感性（从不吸烟与从不吸烟）使每位患者每年的平均住院费用增加 477 英镑（95% 置信区间 （CI）：187 英镑至 766 英镑）。综合吸烟指数的遗传易感性（范围：0-4.0）每增加一个单位，住院医院费用就会增加 204 英镑（95% CI：105 至 303 英镑）。有一些证据表明，综合吸烟指数因果模型违反了工具变量假设，并且所有孟德尔随机化模型的估计都具有相当大的不确定性。以风险承受能力为条件的模型对弱工具偏倚不稳健。研究结论： 我们的研究结果对吸烟干预的潜在成本效益有影响。![]()
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文章题目：肥胖和多发性硬化症严重程度：一项孟德尔随机化研究研究内容：肥胖与多发性硬化症 （MS） 的发展有关，但其对残疾的影响尚不明确。研究方法：本研究使用 Mendelian 随机化来减轻混杂，在 12,584 例 MS 病例中检查了各种肥胖指标对 MS 严重程度的影响。研究结果：结果显示较高的遗传决定体重指数 （N = 806,834） 与增加的 MS 严重程度之间存在显着关联 （P = 0.02）。这一发现得到了一般肥胖的额外测量的支持，但没有得到肥胖分布的支持。研究结论：该遗传证据与先前观察研究的融合加强了肥胖与 MS 不良长期残疾之间的关联，表明体重管理是一种潜在的治疗策略。![]()
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文章题目：血源性线粒体 DNA 拷贝数与阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关生物标志物和血清代谢物有关研究内容：血源性线粒体 DNA 拷贝数 （mtDNA-CN） 是外周和中枢系统中线粒体功能的代理测量。异常的 mtDNA-CN 不仅表明 mtDNA 复制和转录机制受损，还表明能量和脂质代谢等生物过程失调。然而，mtDNA-CN 与阿尔茨海默病 （AD） 之间的关系尚不清楚。研究方法：我们使用 GWAS 公开提供的 mtDNA-CN 和 AD 汇总统计数据进行了双样本孟德尔随机化 （MR），以研究 mtDNA-CN 和 AD 之间的因果关系。我们使用来自阿尔茨海默病测序项目的 13,799 人血液和大脑样本的全基因组序列数据估计 mtDNA-CN。使用针对年龄、性别和研究阶段调整的线性和 Cox 比例风险模型来评估 mtDNA-CN 与 AD 的关联。阿尔茨海默病神经影像学计划使用线性回归评估 AD 生物标志物和血清代谢物与血液中 mtDNA-CN 的相关性。我们进行了因果中介分析，以通过显着相关的生物标志物和代谢物测试 mtDNA-CN 变化对 AD 风险的自然间接影响。研究结果：MR 分析表明，血液来源的 mtDNA-CN 降低与 AD 风险增加之间存在因果关系 （OR = 0.68;P = 0.013）。生存分析显示，mtDNA-CN 降低与从轻度认知障碍转化为 AD 的风险较高显著相关 （HR = 0.80;P = 0.002）。我们还确定了 mtDNA-CN 与脑 FDG-PET 的显着关联 （β = 0.103;P = 0.022）、淀粉样蛋白 PET （β = 0.117;P = 0.034），CSF 淀粉样蛋白-β （Aβ） 42/40 （β=-0.124;P = 0.017）、CSF t-Tau （β = 0.128;P = 0.015）、p-Tau （β = 0.140;P = 0.008）和血浆 NFL （β=-0.124;P = 0.004）。血清中的几种脂质种类、氨基酸、生物胺也与 mtDNA-CN 显著相关。因果中介分析显示，mtDNA-CN 对 AD 风险的影响中约有三分之一是由血浆 NFL 介导的 （P = 0.009），这种影响在女性中更为显着 （P < 0.005）。研究结论：我们的研究表明，血液中测量的 mtDNA-CN 可预测 AD，并且与 AD 生物标志物相关，包括血浆 NFL，尤其是在女性中。此外，我们说明减少的 mtDNA-CN 可能会通过线粒体脂质代谢和炎症的失调增加 AD 风险。![]()
文章题目：双样本孟德尔随机化，用于评估炎症性关节炎与女性特异性癌症之间的因果关系研究内容：有证据表明，强直性脊柱炎 （AS）、银屑病关节炎 （PsA） 和类风湿性关节炎形式的炎症性关节炎与某些女性特异性癌症呈正相关和负相关。然而，研究结果非常异质。研究方法：基于多达 375,814 名欧洲女性，我们进行了迭代双样本孟德尔随机化，以评估炎症性关节炎的发生对乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌部位女性特异性癌症风险的因果影响及其亚型。通过使用类似的暴露来提高合理性或通过随后的 meta 分析进行复制来加强证据。P 值经过 Bonferroni 调整。研究结果：AS 的遗传易感性与卵巢癌相关 （OR = 1.03;95% CI：[1.01; 1.04];[公式：见正文]=0.029）和乳腺癌 PsA 易感性 （OR = 1.02;CI：[1.01; 1.04];[公式：见正文]=0.002）。亚组分析显示，高级别浆液性卵巢癌 （OR = 1.04;CI：[1.02; 1.06];[公式：见正文]=0.015）和 ER- 乳腺癌 （OR = 1.04;CI：[1.01; 1.07];[公式：见正文]=0.118）似乎分别驱动了观察到的关联。未发现其余炎症性关节炎表型与女性特异性癌症之间存在进一步的关联。研究结论：这项研究表明，AS 是卵巢癌的危险因素，而 PsA 与乳腺癌风险增加有关。这些结果对于照顾患有炎症性关节炎的女性的医生为患者提供癌症筛查和预防措施的建议非常重要。![]()
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