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孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
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通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，10.13-10.19共发表69篇相关主题论文，其中共6篇医学1区，12篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：妊娠糖尿病的遗传易感性、孟德尔随机化和列线图模型构建研究目的：妊娠糖尿病 （GDM） 是一种对母婴健康构成风险的妊娠并发症疾病。然而，该病的病因尚未阐明。检测遗传易感性并构建具有显著相关性多态性和关键临床指标的列线图模型，用于 GDM 的早期预测。研究方法：在 554 例 GDM 病例和 641 例健康对照者中，通过全基因组关联研究筛选的 11 个功能性单核苷酸多态性 （SNP） 进行基因分型。对 GDM 正相关 SNPs 进行功能分析，进行多变量孟德尔随机化 （MVMR） 和 GDM 早期预测列线图模型构建。研究结果：rs1965211 、 rs3760675 和 rs7814359 在调整年龄和孕前体重指数 （pre-BMI） 后与 GDM 的遗传易感性显著相关。GDM 相关 SNP 似乎对调节靶基因转录因子结合、转录后剪接和翻译产物结构有影响。此外，rs3760675 可以是数量性状位点的表达，并增加 XAB2 mRNA 的表达水平 （P = .047）。MVMR 分析显示，BMI 、血红蛋白 A1c （HbA1c） 和空腹血糖 （FPG） 临床变量的增加对 GDM 有显著的因果效应 （BMI-ORMVMR = 1.52，HbA1c-ORMVMR = 1.32，FPG-ORMVMR = 1.78），P < .05。用前 BMI 、 FPG 、 HbA1c 和 rs1965211 、 rs3760675 和 rs7814359 的基因型构建的列线图模型显示受试者工作特征曲线下面积为 0.824。结论： 功能多态性可以改变女性对 GDM 的易感性，基于遗传和环境因素的预测列线图模型可以有效区分妊娠早期具有不同 GDM 风险的个体。
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文章题目：成纤维细胞生长因子 5 作为心房颤动治疗的靶点：来自孟德尔随机化的证据研究目的：以前的研究发现，炎症蛋白参与心房颤动 （AF） 的发病机制。我们使用孟德尔随机化来探索 AF 的潜在致病性炎症蛋白。研究方法：本研究采用孟德尔随机化设计，主要使用 Wald 比率和逆方差加权法评估因果关系。它利用蛋白质数量性状位点 （pQTL） 数据，包括来自 14,824 名欧洲血统参与者的 91 种炎症蛋白。主要分析阶段利用来自 55,106 名参与者的 AF GWAS 数据，另外 237,690 名参与者包含在验证阶段。进行了敏感性分析，包括反向因果关系分析、贝叶斯共定位分析和表型扫描。最后，该研究探讨了潜在的靶向药物。研究结果：研究结果强调了 7 种炎症蛋白与 AF 之间的因果关系，其中 2 种呈正相关，5 种呈负相关。其中，成纤维细胞生长因子 5 （FGF5） 在敏感性分析中表现得特别稳健。共定位分析表明 FGF5 和 AF 之间存在共同的遗传变异，支持其作为 AF 靶向治疗的潜力。重要的是，这种因果关系不受反向因果关系的影响。此外，在表型扫描中观察到显着的多效性效应。最后，FGF5 和 AF 之间的因果关系在验证阶段成功复制。结论： FGF5 可能成为 AF 靶向治疗的干预靶点。文章题目：非酒精性肝脂肪病与冠状动脉钙化之间的关联：一项双样本孟德尔随机化研究研究目的： 尽管先前的观察性研究表明，非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 患者患冠状动脉钙化 （CAC） 的风险可能更高，但这些发现仍然存在争议。本研究旨在通过双样本孟德尔随机化 （MR） 分析在遗传水平上探讨 NAFLD 与 CAC 之间的因果关系。
研究方法： 利用来自欧洲人群中多项大规模全基因组关联研究 （GWAS） 的摘要级数据，最初进行了双样本 MR 分析，以探索 NAFLD 和 CAC 之间的潜在因果关系。MR 分析的结果通过随机效应荟萃分析进行汇总。逆方差加权 （IVW） 方法是 MR 分析的主要方法。此外，采用加权中位数、 MR-Egger 和 MR-多效性残差和异常值 （MR-PRESSO） 方法进行敏感性分析。肝脏脂肪含量的摘要水平数据用于验证分析，而肝硬化的摘要水平数据作为阳性对照，进一步确保我们研究结果的有效性和稳健性。使用来自 CAC 的仪器变量进行反向 MR 分析以评估 CAC 和 NAFLD 之间的关联。研究结果 : MR 分析表明，遗传预测的 NAFLD 对 CAC 风险没有影响 （Beta：0.01,95% CI：-0.02 至 0.03，P = 0.74）。同样，反向 MR 分析发现 CAC 和 NAFLD 之间没有显着的遗传关联 （OR：1.00,95% CI：0.96 至 1.06，P = 0.88）。验证分析得出一致的结果，显示脂肪肝含量与 CAC 之间没有显着关联。结论： 我们的双样本 MR 分析不支持 NAFLD 和 CAC 在基因水平上存在因果关系。先前一些观察性研究中报道的 NAFLD 和 CAC 之间的关联可能依赖于 NAFLD 并发代谢紊乱，而不是与肝脂肪变性直接相关。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目:估计的 GFR 下降与急性肺栓塞有因果关系：一项嵌套病例对照和孟德尔随机化研究研究目的: 肾功能不全在肺栓塞 （PE） 患者中非常普遍。本研究结合人群研究和孟德尔随机化来观察肾功能与 PE 之间的关系。 研究方法: 使用 PE 患者的数据进行了一项嵌套病例对照研究，对照组来自两个全国队列，即中国血小板血栓栓塞研究 （CURES） 和中国健康与退休纵向调查 （CHARLS）。使用倾向评分匹配和治疗加权的逆概率来平衡基线特征。限制性三次样条模型用于估计肾小球滤过率 （eGFR） 下降与 PE 风险之间的关系。使用涉及 1,201,909 名个体的 eGFR 和 FinnGen 联盟的 PE 的全基因组关联研究摘要统计进行双向双样本孟德尔随机化 （MR） 分析。研究结果：包括 17,547 名参与者 （6,322 名 PE 患者） 的嵌套病例对照研究发现，PE 患者和对照组之间的 eGFR 分布存在显著差异 （P<0.001），PE 患者的 eGFR<60 mL/min/1·73 m2 比例较高。eGFR 低于 88 mL/min/1·73 m2 与 PE 风险急剧升高相关。MR 分析表明 eGFR 下降对 PE 有潜在的因果效应 （OR=4·26,95% CI 2·07-8·79），没有证据表明水平多效性和反向因果关系。结论：我们的研究结果支持肾功能下降导致 PE 风险升高的假设。再加上全球慢性肾病的高患病率，有必要监测和调节肾功能以有效预防 PE。文章题目：HMGCR 作为主动脉瘤治疗干预的有前途的分子靶点：一项孟德尔随机化研究研究目的： 尽管在流行病学研究中探索了血清低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 水平与动脉瘤之间的联系，但因果关系仍不清楚。因此，本研究旨在使用孟德尔随机化 （MR） 分析评估降低 LDL-C 目标 （HMGCR、PCSK9、NPC1L1、CETP、APOB 和 LDLR） 对各种形式动脉瘤的因果影响。研究方法：两种遗传工具充当暴露于 LDL-C 降低药物的代理：药物靶基因的表达数量性状位点和与药物靶基因附近的 LDL-C 相关的遗传变异。采用基于汇总数据的 MR （SMR） 、逆方差加权 MR （IVW-MR） 和多变量 MR （MVMR） 方法来计算效果估计。研究结果: SMR 分析显示，HMGCR 表达增加与主动脉瘤风险增加之间存在显著关联 （比值比 [OR] = 1.603,95% 置信区间 [CI] = 1.209-2.124）、胸主动脉瘤 （OR = 1.666,95% CI = 1.122-2.475） 和腹主动脉瘤 （OR = 1.910,95% CI = 1.278-2.856）。同样，IVW-MR 分析显示 HMGCR 介导的 LDL-C 与主动脉瘤 （OR = 2.228， 95% CI = 1.702-2.918）、胸主动脉瘤 （OR = 1.751， 95% CI = 1.191-2.575）、腹主动脉瘤 （OR = 4.784， 95% CI = 3.257-7.028） 和脑动脉瘤 （OR = 1.993， 95% CI = 1.277-3.110） 呈正相关。此外，在 MVMR 分析中，考虑到体重指数、吸烟和高血压，HMGCR 介导的 LDL-C 水平与主动脉瘤的发展之间存在显着的正相关关系，包括胸部和腹部亚型。同样，观察到 PCSK9 和 CETP 基因以及 PCSK9 介导和 CETP 介导的 LDL-C 水平与主动脉瘤和腹主动脉瘤的发生呈一致的正相关。尽管如此，APOB、NPC1L1 和 LDLR 与主动脉瘤特定亚型之间潜在关联的证据缺乏 SMR 和 IVW-MR 分析的一致支持。结论： 我们的 MR 分析提供了令人信服的证据，证明 HMGCR 与主动脉瘤风险增加之间存在合理的因果关系，包括胸部和腹部类型。这些开创性的发现进一步支持了 HMGCR 抑制剂用于治疗主动脉瘤（包括胸腔和腹部变体）的案例。![]()
文章题目：青春期时间对人类血浆代谢谱的终生影响：一项全代谢组孟德尔随机化研究研究目的： 目的是研究青春期时间与血浆代谢物之间的因果关系，解释出生体重、儿童期和成年期肥胖。研究方法: 青春期时间的全基因组关联研究 （GWAS） 的荟萃分析提取自 ReproGen Consortium，涉及 329 345 名欧洲血统的女性。174 种血浆代谢物的汇总数据是从最近进行的跨平台 GWAS 中检索的，该研究涉及对三项队列研究（即 Fenland、欧洲癌症前瞻性调查-诺福克和 INTERVAL 研究）和三项公开可用的研究，包括多达 86 507 名参与者。我们进行了双样本孟德尔随机化 （MR） 分析，以推断青春期时间对 174 种血浆代谢物的因果关系，并辅以两步和多变量孟德尔随机化 （MVMR） 分析以评估直接和间接影响。此外，来自英国生物样本库的摘要级数据用于我们的重复分析。研究结果：双样本 MR 的结果提供了中等证据，支持青春期时间与 174 种血浆代谢物中的 23 种（即 7 种酰基肉碱、8 种氨基酸、2 种生物胺和 6 种溶血磷脂酰胆碱）之间存在因果关系。即使在排除了与出生体重和儿童肥胖相关的单核苷酸多态性后，16 种代谢物（即 8 个酰基肉碱、4 个氨基酸、2 个生物胺和 2 个溶血磷脂酰胆碱）的因果效应仍然存在。两步 MR 分析提供了证据表明，青春期时间与血浆代谢物之间的关系是由成年期肥胖介导的。此外，通过 MVMR 分析，出现了中等证据表明青春期时间对 10 种代谢物（即 5 个酰基肉碱、2 个氨基酸、1 个生物胺、1 个溶血磷脂酰胆碱和 1 个磷脂酰胆碱）的独立因果效应。此外，重复分析表明了我们结果的稳健性。研究结论：总之，我们的研究提供了令人信服的证据，表明青春期时间对某些血浆代谢物有因果影响，尽管这种影响主要是由成年期肥胖介导的。文章题目：口腔扁平苔藓和糖尿病的遗传学和治疗学：一项综合研究研究目的： 本研究采用双向孟德尔随机化 （MR） 方法来探讨口腔扁平苔藓 （OLP） 、糖尿病 （DM） 和血糖控制之间的因果关系。它还旨在确定有效的 OLP 和与 DM 相关的代谢功能障碍的潜在药物和草药治疗。研究方法： 本研究采用双向 MR 方法来研究糖尿病类型与糖化血红蛋白 （HbA1c） 水平之间的潜在因果关系，以及 OLP 的风险。我们分析了基因组学表达综合 （GEO） 数据库中 OLP 数据集中的差异表达基因，将这些基因与 HbA1c 相关基因进行交叉引用以进行富集分析。此外，利用药物-基因相互作用数据库 （DGIdb） 和中医系统药理学数据库 （TCMSP） 来评估特定药物、草药和成分在控制血糖水平的同时治疗 OLP 的有效性。研究结果： MR 分析显示，与 2 型糖尿病 （T2DM） 不同，1 型糖尿病 （T1DM） 与 OLP 风险增加之间存在显着关联。这一发现表明 T1DM 中存在独特的免疫相互作用，可能使个体易患 OLP。药物预测分析侧重于与 OLP 和 HbA1c 相关的核心靶点，评估视黄酸、泼尼松和沙利度胺治疗 OLP 和调节血糖水平的治疗潜力。此外，黄皮草和杏仁 vas 等草药，以及槲皮素、木犀草素和 17-β-雌二醇等草药成分，因其抗炎特性和减轻糖尿病代谢功能障碍的潜力而被确定。结论： 该研究强调了糖尿病和 OLP 之间复杂的相互作用，强调了针对这两种情况的综合治疗策略的疗效。研究结果表明，药物和草药治疗都可以有效控制 OLP 的临床表现和相关代谢挑战。这种整体治疗方法可以通过解决这些慢性病的相互关联方面来显着提高患者的预后。文章题目：评估循环蛋白质组对血糖性状的因果影响：来自孟德尔随机化的证据研究目的：探索异常血糖特征的潜在机制对于破译 2 型糖尿病和表征新药物靶点非常重要。研究方法： 本研究旨在使用大规模蛋白质组范围孟德尔随机化 （MR） 分析破译循环蛋白与空腹血糖 （FG） 、口服葡萄糖激发后 2 小时葡萄糖 （2hGlu） 、空腹胰岛素 （FI） 和糖化血红蛋白 （HbA1c） 的因果关系。血浆蛋白质组的遗传数据来自十项蛋白质组全基因组关联研究 （GWAS）。进行顺式和顺式+反式蛋白数量性状位点 （pQTLs） MR 分析。进行贝叶斯共定位、 Steiger 过滤分析、蛋白质改变变异的评估以及将表达数量性状位点映射到蛋白质数量性状位点，以研究 MR 结果的可靠性。研究结果： 进行蛋白质-蛋白质相互作用、通路富集分析和药物靶点评估。在 cis-pQTLs 分析中，鉴定出 33 种蛋白对 FG 、 FI 或 HbA1c 有因果影响，但对 2hGlu 无因果影响，在 cis+trans-pQTLs 分析中，93 种蛋白对血糖性状有因果影响。大多数蛋白质被认为是可成药的或药物靶点。结论： 总之，许多新的循环蛋白生物标志物被鉴定为与血糖性状有因果关系。这些生物标志物增强了对分子病因学的理解，并为糖尿病的筛查、监测和治疗提供了见解。
文章题目：血浆蛋白质组和新发心肌梗死：性别特异性差异研究内容： 很少有基于人群的队列研究（包括男性和女性）探索与心肌梗死 （MI） 相关的循环蛋白。本研究使用基于队列的孟德尔随机化 （MR） 分析调查了循环心脏代谢相关蛋白与 MI 风险之间的关系，并探讨了潜在的性别特异性差异。研究方法：发现队列包括 11 751 名瑞典成年人 （55-93 岁）。使用了使用 Olink 邻近延伸测定、生化和基于问卷的信息评估的 259 种蛋白质的数据。通过与瑞典登记册的联系，对参与者的 MI 事件和死亡进行了 8 年以上的随访。对英国生物样本库样本 （n = 51 613） 进行复制分析。在 MR 分析中，与蛋白质密切相关的指数顺式遗传变异被用作工具变量。MI 的遗传关联汇总统计数据来自 CARDIoGRAMplusC4D 联盟和 FinnGen。研究结果：在调整潜在混杂因素和多重检测后，发现和复制样本中有 45 种蛋白与事件 MI 相关。在二次分析中，13 个蛋白质关联是性别特异性的，其中大多数关联是在女性中发现的。在 MR 分析中，遗传预测更高水平的肾素、卵泡抑素和视黄酸受体反应蛋白 2 与 MI 风险增加有关。组织因子通路抑制剂、肿瘤坏死因子受体 1 和 2、胎盘生长因子与 MI 呈负相关。研究结论： 这项研究确定了循环蛋白质与新发 MI 之间新的和已确认的先前建立的关联，并首次提出了多个蛋白质-MI 关联中的性别特异性模式。![]()
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文章题目：多组学孟德尔随机化研究调查了 PCSK9 和 HMGCR 抑制对五个人群 2 型糖尿病的影响研究内容：2 型糖尿病 （T2D） 的患病率因不同种族/民族的人群而异。在非欧洲人群中，通过前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 （PCSK9） 和 HMG-CoA 还原酶 （HMGCR） 降低遗传代理脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 对 T2D 的影响尚不明确。研究方法：使用药物靶向孟德尔随机化 （MR） 方法评估 PCSK9 和 HMGCR 抑制对东亚 （EAS）、南亚 （SAS）、西班牙裔 （HISP）、非洲 （AFR） 和欧洲 （EUR） 五个人群的 T2D 风险和血糖特征的影响。研究结果：我们的研究未发现遗传代理的 PCSK9 抑制与 EAS （比值比 [OR]=1.02， [0.95-1.10]）、SAS （OR=1.05， [0.97-1.14]）、HISP （OR=1.03， [0.94-1.12]）或 EUR （OR=1.04， [0.98-1.11]） 的 T2D 风险之间的关系。然而，在 AFR 中，初步分析表明 PCSK9 抑制导致 T2D 风险增加 （OR=1.53， [1.058-2.22]，P 值=0.024），尽管这在敏感性分析中不受支持。遗传代理的 HMGCR 抑制与 SAS （OR=1.44， [1.30-1.61]，P 值=9.8×10-12）、EAS （OR=1.36，[1.22-1.51]，P 值=4.2×10-10）和 EUR （OR=1.52，[1.21-1.90]，P 值=3.3×10-4）中 T2D 风险增加相关。研究结论：这些结果在各种敏感性分析（包括共定位）中是一致的，表明这是一个稳健的发现。研究结果表明，在大多数非欧洲人群中，长期 PCSK9 抑制对 T2D 和血糖标志物的影响是中性的，在 AFR 队列中可能会增加风险。相比之下，HMGCR 抑制增加了南亚、东亚和欧洲队列中 T2D 的风险，这强调了在代谢疾病的遗传研究中考虑多样性的必要性。![]()
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文章题目：胆固醇酯转移蛋白 （CETP） 活性较低和痴呆风险：孟德尔随机化分析研究内容：低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 浓度升高与痴呆风险有关，相反，高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 和载脂蛋白-A1 （Apo-A1） 血浆浓度升高与痴呆风险降低有关。胆固醇酯转移蛋白 （CETP） 的抑制对这些血脂的浓度有意义的影响，因此可能提供治疗痴呆的机会。研究方法：采用药物靶向孟德尔随机化 （MR） 来预测较低 CETP 浓度 （μg/mL） 对血浆脂质、心血管疾病结果、尸检证实的路易体痴呆 （LBD） 以及帕金森痴呆的靶向效应。研究结果：较低 CETP 浓度的 MR 分析概括了在 CETP 抑制剂临床试验中观察到的血脂效应，以及对冠心病的保护作用 （比值比 （OR） 0.92,95% 置信区间 （CI） 0.89;0.96）、心力衰竭、腹主动脉瘤、任何中风、缺血性中风和小血管中风 （0.90， 95%CI 0.85;0.96）。对痴呆相关特征的考虑表明，较低的 CETP 浓度与较高的总脑体积相关 （每个标准差 0.04,95% CI 0.02;0.06），较低的 LBD 风险 （OR 0.81,95%CI 0.74;0.89） 和帕金森痴呆风险 （OR 0.26,95% CI 0.14;0.48）。APOE4 分层分析表明，与 APOE-ε4- （OR 0.89 95%CI 0.79;1.01）相比，APOE-ε4 + 参与者 （OR 0.61 95%CI 0.51;0.73） 的 LBD 效应最为明显;交互作用 p 值 5.81 × 10- 4.研究结论：这些结果表明，抑制 CETP 可能是治疗痴呆的可行策略，预计在 APOE-ε4 携带者中效果更明显。![]()
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文章题目：百岁老人功能丧失种系突变的耗竭揭示了长寿基因研究内容：虽然以前的研究确定了与百岁老人长寿相关的常见遗传变异，但罕见的功能丧失 （LOF） 突变负担的作用在很大程度上仍未得到探索。研究方法：在这里，我们使用全外显子组测序数据研究了来自长寿基因项目和 LonGenity 研究队列的德系犹太人个体中罕见 LOF 突变的负担。研究结果：我们发现，与对照组相比，百岁老人的 LOF 突变负担显着降低 （11-22%）。在他们的后代中也观察到类似的效果。基因水平负荷分析在百岁老人中确定了 35 个具有耗尽 LOF 突变的基因，其中 14 个基因在英国生物库中得到验证。对这些基因的孟德尔随机化和多组学分析确定 RGP1 、 PCNX2 和 ANO9 为长寿基因，对多种衰老相关性状和衰老过程中表达的改变具有一致的因果影响。研究结论：我们的研究结果表明，以保护性遗传背景为特征，其特征是减少有害变异的负担，有助于超长寿，可能与特定的保护性变异协同作用，促进健康衰老。![]()
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