心血管疾病，特别是心肌梗死（MI），仍是全球过早死亡和残疾的头号元凶。深入探索与心肌梗死相关的生物标志物，有望为揭示其发病机制带来新视角。
然而，目前关于生物标志物与心肌梗死关联的研究，大多聚焦于冠心病患者的特定蛋白预后分析，或仅局限于单一性别样本。鲜有队列同时纳入男性和女性，系统探讨循环蛋白与心肌梗死之间的关系。
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发现队列：来自SIMPLER（瑞典医学人群环境研究基础设施）研究的两个子队列，纳入了11,751名年龄在55~93岁的瑞典成年人，其中包括7,423名女性。在平均8.3年的随访期间，共有402人被首次诊断为心肌梗死，其中215例为女性。 验证队列：来自英国生物样本库（UKB），纳入了51,613名年龄在40~69岁之间的个体。
图1 研究流程图
循环蛋白与心肌梗死的关联以及性别特异性
研究结果显示，在SIMPLER研究中，发现51种循环蛋白与心肌梗死风险相关，其中的44种在UKB的数据研究中也显示相关。另外，还纳入了仅在SIMPLER研究中相关的蛋白质METRNL。
Cox回归结果显示，在与心肌梗死相关的45个蛋白质中，大多数蛋白质与心肌梗死风险呈正相关， 其中生长分化因子15（GDF15）的关联性最为显著。
图2 循环蛋白与心肌梗死风险的关联
此外，研究团队还发现了41个具有统计学意义的蛋白质与性别的交互作用项。其中，13个蛋白质的关联表现出性别特异性差异，且这13个蛋白质与心肌梗死风险的关联在女性中更为显著。
图3 循环蛋白与心肌梗死风险的性别特异性，其中A为女性结果，B为男性结果。
循环蛋白与心肌梗死的因果关联
双样本MR结果表明，遗传预测水平更高的肾素（REN）、卵泡抑素（FS）和视黄酸受体反应蛋白2（RARRES2）均与心肌梗死风险增加有关。
反之，遗传预测水平更高的组织因子通路抑制剂（TFPI）水平、肿瘤坏死因子受体1和2（TNF-R1和TNF-R2）、胎盘生长因子（PGF）则与心肌梗死风险降低有关。
图4 循环蛋白与心肌梗死风险的潜在因果关系的双样本MR结果
药物靶点评估
研究团队共发现7个与心肌梗死风险相关的蛋白已成为药物靶点，包括在Meta分析中发现的6个蛋白质以及在FinnGen数据库中发现的蛋白TNF-R1。具体结果如下：
REN相关药物已获批治疗高血压； 两种靶向TFPI相关药物用于促进血液凝固（或特定条件下的治疗）； PGF相关药物是VEGF抑制剂类药物的靶点，可用于治疗眼部疾病； TNF-R1和TNF-R2是治疗软组织肉瘤的药物靶点； 目前尚未发现RARRES2相关药物信息。
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