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孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
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通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，10.6-10.12共发表63篇相关主题论文，其中共6篇医学1区，13篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
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文章题目：机器学习、孟德尔随机化和糖尿病肾病生物标志物发现实验验证的综合方法
研究目的：通过整合机器学习、孟德尔随机化 （MR） 和实验验证，确定潜在的生物标志物并探索糖尿病肾病 （DN） 的潜在机制。研究方法：微阵列和 RNA 测序数据集 （GSE47184、 GSE96804、 GSE104948、 GSE104954、 GSE142025 和 GSE175759 ）从 Gene Expression Omnibus 数据库获得。差异表达分析确定了 DN 患者和对照组之间的差异表达基因 （DEGs）。不同的机器学习算法，包括最小绝对收缩和选择运算符、支持向量递归特征消除和随机森林，被用来提高基因选择的准确性和预测能力。我们将来自 DN 全基因组关联研究的摘要级数据与表达数量性状位点数据相结合，以确定与 DN 具有潜在因果关系的基因。使用受试者工作特征 （ROC） 曲线验证生物标志物基因的预测性能。进行基因集富集和相关性分析以研究潜在机制。最后，在 DN 患者和对照患者的临床样本中使用定量实时聚合酶链反应验证生物标志物基因。研究结果：基于鉴定的 314 个 DEGs，使用 3 种集成机器学习算法鉴定了 7 个具有高预测性能的特征基因。MR 分析揭示了 219 个对 DN 具有显著因果影响的基因，最终确定了一个共表达的基因碳酸酐酶 II （CA2） 作为 DN 的关键生物标志物。ROC 曲线证明了 CA2 出色的预测性能，在所有数据集中，曲线下面积值始终高于 0.878。此外，我们的分析表明 CA2 与 DN 中浸润免疫细胞之间存在显着关联，提供了潜在的机制见解。该生物标志物使用临床样本进行了验证，证实了我们在临床实践中发现的可靠性。结论： 通过整合机器学习、MR 和实验验证，我们成功识别并验证了 CA2 是一种有前途的 DN 生物标志物，具有出色的预测性能。生物标志物可能通过免疫相关途径在 DN 的发病机制和进展中发挥作用。这些发现为糖尿病神经病变的分子机制提供了重要的见解，并可能为该疾病的个性化治疗策略的开发提供信息。
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文章题目：遗传支持的药物靶点和牙齿特征：一项孟德尔随机化研究研究目的：目前对口腔/牙科疾病的干预严重依赖于手术/外科手术，而新药物靶点的发现可能使获得无创药物治疗成为可能。研究方法：因此，本研究旨在利用大规模数据和孟德尔随机化 （MR） 技术，利用遗传变异作为工具，确定由遗传证据支持的口腔和牙齿疾病的潜在治疗靶点。通过对 31,684 个血液样本中的 4,302 个可成药基因与表达数量性状位点相交，我们确定了 2,580 个可成药靶点作为暴露。从 FinnGen R9、Gene-Lifestyle Interactions in Dental Endpoints consortium 和 UK Biobank 收集与牙科疾病/症状特征相关的单核苷酸多态性，作为发现和复制目的的结果。研究结果：通过 MR 分析，我们确定了针对各种牙科疾病/症状特征的 43 个可成药靶点。为了评估这些靶标的可行性，我们使用循环蛋白质数量性状位点作为暴露复制了分析。此外，我们还进行了敏感性、共定位、基因本体论/京都基因和基因组百科全书注释、蛋白质-蛋白质相互作用分析，并在动物模型中验证了牙齿性状相关的可成药基因表达。在这些目标中，IL12RB1 （比值比 [OR]，1.01;95% 置信区间 [CI]，1.01-1.01）和 TNF （OR，0.98;95% CI，0.97-0.99） 对口腔溃疡有治疗前景，而 CXCL10 （OR，0.84;95% CI，0.76-0.91） 对牙周炎有治疗前景。结论：通过严格的质量控制和验证流程，我们的研究为这些可成药靶点提供了令人信服的证据，这些靶点可能通过开发新药或重新利用现有靶点来增强临床预后。文章题目：循环细胞因子水平和组织浸润髓系细胞与贲门失弛缓症的相关性：通过临床特征和单细胞 RNA 测序进行孟德尔随机化和验证的结果研究目的： 贲门失弛缓症是一种罕见的食管动力障碍，通常伴有免疫失调，但具体的潜在机制仍然知之甚少。
研究方法： 我们利用孟德尔随机化 （MR） 来探索细胞因子水平对贲门失弛缓症的因果影响，从全基因组关联研究 （GWAS） 荟萃分析中选择的 47 种细胞因子的顺式表达/蛋白质数量性状位点 （cis-eQTLs/pQTLs） 和从 FinnGen 获得的贲门失弛缓症的 GWAS 数据。对于与贲门失弛缓症显著相关的细胞因子，我们分别使用酶联免疫吸附测定和单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 分析分析了它们在食管下括约肌 （LES） 中的血浆浓度和表达差异。我们进一步采用生物信息学方法来研究潜在的机制。研究结果 : 我们揭示了循环嗜酸性粒细胞趋化因子、巨噬细胞炎症蛋白-1b （MIP1b） 、可溶性 E-选择素 （SeSelectin） 和 TNF 相关凋亡诱导配体 （TRAIL） 与贲门失弛缓症呈正相关。当将 MR 结果与 scRNA-seq 数据相结合时，我们观察到单核细胞中 TNFSF10 编码的 TRAIL 上调 （OR = 2.70,95% CI，1.20-6.07） 和白细胞介素-1 受体拮抗剂 （IL-1ra） 下调 （OR = 0.70,95% CI 0.59-0.84），由 IL1RN 编码，在贲门失弛缓症中FOS_macrophages。TNFSF10高贲门失弛缓症单核细胞显示激活的 I 型干扰素信号传导，IL1RN低FOS_macrophages表现出与各种淋巴细胞的细胞间通讯增加，共同塑造了贲门失弛缓症的促炎微环境。结论： 我们确定循环嗜酸性粒细胞趋化因子、 MIP1b 、 SeSelectin 和 TRAIL 是贲门失弛缓症的潜在药物靶点。TNFSF10高单核细胞和 IL1RN低巨噬细胞可能在贲门失弛缓症的发病机制中发挥作用。![]()
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文章题目:评估非小细胞肺癌与脓毒症之间的因果关系：一项孟德尔随机化研究研究目的: 采用双样本孟德尔随机化 （MR） 分析评估非小细胞肺癌 （NSCLC） 与脓毒症之间的因果关系。 研究方法: 在本研究中，与 NSCLC 密切相关的单核苷酸多态性 （SNP） 被用作工具变量 （IV）。逆方差加权 （IVW） 方法用作 MR 分析的主要方法，并辅以加权中位数、加权模型和 MR-Egger 回归方法。进行敏感性分析以提高结果的稳健性，并验证和整合来自各种来源的数据。应用 Bonferroni 检验来调整多重比较。研究结果：在校正综合结果的 Bonferroni 测试后，MR 分析显示遗传预测的 NSCLC 与脓毒症易感性增加之间存在显着关联 （比值比 [OR]：1.140,95% 置信区间 [CI]：1.085-1.199，P = 2.61 × 10- 7).综合结果表明，NSCLC 与 75 岁以下患者脓毒症风险增加相关 （OR：1.085,95%CI：1.037-1.353，P = 3.84 × 10- 4).此外，发现肺腺癌 （LUAD） 可能与脓毒症易感性增加相关 （OR：1.040,95% CI：1.009-1.073，P = 1.16 × 10- 2).这些结果经受住了多次敏感性分析，证明了它们的稳健性。结论：本研究证实 NSCLC 可在基因水平上显著增加对脓毒症的易感性，为早期识别有脓毒症风险的个体提供有价值的见解。![]()
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文章题目：肠道菌群对肾上腺功能有因果影响：一项双样本孟德尔随机化研究
研究目的：一些研究报告称，肠道微生物群可以影响肾上腺相关激素水平。然而，肠道菌群对肾上腺功能的因果影响仍然未知。研究方法：我们采用了一项双样本孟德尔随机化 （MR） 研究来系统研究肠道菌群对肾上腺不同区域功能的影响。双样本 MR 分析中使用的肠道微生物群和肾上腺相关激素的汇总统计数据来自公开可用的全基因组关联研究 （GWAS）。研究结果: 在 MR 分析中，逆方差加权 （IVW） 作为主要方法，MR-Egger、加权中位数和 cML-MA 作为因果推断的补充方法。MR-Egger 截距试验、Cochran Q 检验和留一法分析等敏感性分析用于评估多效性和异质性。我们使用 IVW 方法确定了 27 个肠道微生物群与肾上腺功能之间的 23 个因果关系。其中，Sellimonas 增强了肾上腺皮质网状区的功能 （beta = 0.008,95% CI：0.002-0.013，P = 0.0057）。cML-MA 方法支持我们的估计 （beta = 0.009,95% CI：0.004-0.013，P = 2 × 10- 4).Parasutterella、Sutterella 和 Anaerofilum 影响肾上腺不同区域的功能。值得注意的是，未观察到多效性。结论：我们的研究结果表明，肠道微生物群与肾上腺功能有因果关系。这增强了我们对肠道-微生物群-脑轴的理解，并为临床实践中肾上腺相关疾病的早期诊断和治疗提供帮助。![]()
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文章题目：具有重度抑郁症风险的炎症相关蛋白的遗传关联和药物靶点探索研究目的：在许多观察性研究中，循环炎症相关蛋白与重度抑郁症 （MDD） 有关，但这种关系的确切因果方向仍不清楚。本研究旨在调查炎症相关蛋白与患 MDD 风险之间的潜在因果关系。研究方法: 我们利用了 91 名欧洲血统个体的 14,824 种循环炎症相关蛋白的全基因组关联研究 （GWAS） 的摘要数据。此外，我们还纳入了大量 GWAS 对 MDD 的研究结果，其中包括 294,322 例病例和 741,438 例对照。我们的分析采用双样本双向孟德尔随机化 （MR） 方法，以逆方差加权 （IVW） 为主要方法。我们用两种补充技术 （MR-Egger 和加权中位方法） 来增强这一点，以检测和解决潜在的多效性。此外，为了识别和评估可能的药物靶点，我们在药物-基因相互作用数据库 （DGIdb） 中进行了彻底的搜索。研究结果： 使用 MR 的分析揭示了遗传确定的 CASP-8 （比值比 （OR）：0.97）、CD40 （OR：0.96）、IL-18 （OR：0.98）、SLAMF1 （OR：0.97） 和 uPA （OR：0.98） 与 MDD 之间的显著和因果关联。相反，反向 MR 分析显示 MDD 与 CCL19 （OR：1.15） 、HGF （OR：1.15）、IL-8 （OR：1.10）、IL-18 （OR：1.11）、IL20RA （OR：1.12）、TGFA （OR：1.12） 和 TNFSF14 （OR：1.16） 之间存在因果关系。值得注意的是，在 IL-18 和 MDD 之间观察到显着的双向因果关系。基因药物分析确定 CD40 、 HGF 、 IL-8 、 IL-18 、 SLAMF1 和 TGFA 是潜在的治疗靶点。研究结论：我们已经确定了炎症相关蛋白与 MDD 之间的因果关系，提供了令人信服的创新证据，以增强我们对 MDD 所涉及的炎症机制的理解，并研究抗 MDD 药物的潜在靶点。![]()
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文章题目：一项遗传知情研究揭示了皮肤癌的可改变途径
研究目的：确定可改变的风险因素对于预防皮肤癌至关重要;然而，在传统的流行病学研究中，确定因果关系可能具有挑战性。本研究旨在使用孟德尔随机化 （MR） 确定潜在可改变风险因素与皮肤癌的因果关系。研究方法：从以前的全基因组关联研究中确定了 53 个风险因素的遗传工具，包括社会经济地位、饮食和生活方式因素、人体测量、药物使用和合并症。使用三种主要类型皮肤癌的汇总统计数据进行双样本 MR 分析：黑色素瘤、基底细胞癌 （BCC） 和鳞状细胞癌 （SCC）。在不同的假设和复制数据集下使用多种 MR 方法验证了研究结果。研究结果： 晒伤场合、光化性角化病和既往皮肤癌的遗传易感性与所有三种类型皮肤癌的较高风险相关，而白癜风的遗传易感性与较低的风险相关。对于特定的皮肤癌类型，遗传预测较高的痣计数和职业类别与黑色素瘤风险增加相关。类风湿性关节炎、 2 型糖尿病和体力活动增加的遗传易感性与 BCC 风险降低相关。遗传预测体重指数显示与 BCC 呈负相关，与 SCC 呈正相关。结论： 我们的研究重申了几个先前确定的风险因素，并确定了皮肤癌的新潜在风险因素。需要进一步的工作来揭示不同皮肤癌类型的生物学途径，并将我们的发现转化为为公共卫生政策提供信息。![]()
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文章题目：山奈酚通过调节 NLRP3/CASP1/GSDMD 轴和 T 细胞活化治疗类风湿关节炎的研究：基于网络药理学、单细胞分析和实验验证
研究目的：山奈酚 （Kae） 是一种天然黄酮醇化合物，具有优异的抗炎和免疫调节作用，在治疗炎症性疾病中具有重要意义。Kae 治疗类风湿性关节炎 （RA） 的疗效已得到证实。然而，其相关的药效学机制需要进一步研究。本研究旨在通过网络药理学、单细胞分析和动物实验进一步探索 Kae 治疗 RA 的潜在作用机制。研究方法： 从比较毒理基因组学数据库 （CTD） 、 SwissTargetPrediction 数据库、 BindingDB 数据库和 TargetNet 数据库中下载和筛选药物靶基因。选择来自 GEO 数据库 （GSE55235 、 GSE89408 和 GSE200815 的转录组数据进行疾病转录组分析和单细胞基质数据。采用网络药理学和分子对接探讨 Kae 治疗 RA 的潜在作用机制。进行单细胞分析、免疫浸润共表达分析和孟德尔随机化 （MR） 研究，探讨 Kae 靶基因与免疫细胞之间的关系。通过增强免疫在 DBA/1 小鼠模型中诱导胶原诱导的关节炎 （CIA）。使用关节炎评分、爪肿胀指数、体重监测、microCT 、苏木精和伊红 （HE） 染色、番红 O-Fast 绿色染色和抗酒石酸盐酸性磷酸酶 （TRAP） 染色评估 Kae 的治疗效果。组织免疫荧光和流式细胞术检测关键基因的表达水平和免疫细胞活化状态。研究结果： 体内实验证明了 Kae 治疗 CIA 小鼠的疗效。网络药理学表明，Kae 可能通过 NLRP3/CASP1/GSDMD 轴发挥抗炎作用。免疫浸润、单细胞和 MR 分析揭示了 Kae 的靶基因与 CD4、CD8 和调节性 T 细胞之间的密切关联。Kae 抑制关节组织中的细胞焦亡并下调 NLRP3 、 CASP1 和 GSDMD 表达。流式细胞术结果显示 CD4/CD8 比值降低，CD4 效应记忆 T 细胞 （Tem） 比例降低，初始和调节性 T 细胞 （Treg） 比例增加。+++结论： Kae 可能通过调节 NLRP3/CASP1/GSDMD 轴来抑制细胞焦亡并通过调节 T 细胞增殖来抑制过度活跃的免疫反应，从而发挥抗炎作用。总之，Kae 在治疗 RA 方面表现出显着的治疗效果。![]()
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文章题目：探索创伤性脑损伤中的突触通路：一种跨表型基因组学方法
研究内容：创伤性脑损伤 （TBI） 是导致死亡和残疾的全球主要原因，缺乏促进康复的有效治疗方法。突触重塑已被假设为影响 TBI 后结果的一种机制。我们试图使用通路富集工具和全基因组基因型数据来研究 TBI 和其他神经精神疾病之间是否共享影响突触维持的常见机制，目的是突出新的治疗靶点。研究方法：我们利用了一种综合方法，将来自全基因组关联研究的数据与通路和基因集富集分析相结合。结合基于文献综述和 Reactome 数据库驱动的方法，以确定 TBI 结果中感兴趣的突触相关途径，并评估与突触相关病理生物学机制相关的病症的共同关联，包括阿尔茨海默病、精神分裂症 （SCZ）、重度抑郁症、创伤后应激障碍、注意力缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍。使用 MAGMA 及其扩展、 e-和 H-MAGMA 进行基因和通路水平富集分析，然后进行孟德尔随机化以研究潜在的因果关系。
研究结果：在测试的 98 条通路中，有 32 条在所包含的条件下显著富集。在 TBI 结果中，我们确定了五个途径的显著富集：“突触间隙的血清素清除”（p = 0.0001）、“突触前烟碱乙酰胆碱受体”（p = 0.0003）、“突触后烟碱乙酰胆碱受体”（p = 0.0003）、“高钠渗透性突触后乙酰胆碱烟碱受体”（p = 0.0001）和“乙酰胆碱结合和下游事件”途径 （p = 0.0001）= 0.0003） 的 S S Gan.这些关联突出了胆碱能和血清素能系统在 TBI 后恢复中的潜在参与。其中 3 条通路在 TBI 和 SCZ 之间共享，表明可能存在的病理生理学共通性。在这项研究中，我们利用共享突触机制的大脑疾病的比较和综合基因组方法来探索 TBI 结果的病理生理学。
研究结论：我们的结果表明 TBI 结果与突触通路之间的关联以及病理生物学与其他神经精神疾病的重叠。
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文章题目：挪威母婴队列研究 （MoBa） 中孕期母体咖啡消费对后代神经发育困难的孟德尔随机化分析
研究内容：先前的观察性流行病学研究表明，怀孕期间饮用咖啡可能会影响胎儿的神经发育。但是，结果不一致，可能表示相关性而不是因果关系。本研究调查了挪威母婴队列研究中母亲饮用咖啡是否与后代儿童神经发育困难 （ND） 存在观察相关性和因果关系。研究方法： 使用线性回归分析评估母/父咖啡消费量（怀孕前和怀孕期间）与后代 ND 之间的观察关系 （N = 58694 母子二重奏;N = 22 576 个父子二重奏）。为了研究潜在的因果关系，使用以前与咖啡消费相关的遗传变异作为工具变量，进行了个体水平 （N = 46 245 个母子二重奏） 和双样本孟德尔随机化 （MR） 分析。研究结果：我们观察到母亲饮用咖啡与后代社交沟通/行为灵活性困难以及注意力不集中/多动冲动行为之间存在正相关（多项测试校正 p < 0.005）。父亲的咖啡消费量 （阴性对照） 与结果没有观察相关性。在调整了潜在的混杂因素 （吸烟、酗酒、教育和收入） 后，母体关联减弱为零。MR 分析表明，母亲咖啡消费量增加与社交沟通困难有因果关系（个体水平：beta = 0.128，se = 0.043，p = 0.003;双样本：beta = 0.348，se = 0.141，p = 0.010）。然而，模拟潜在多效性通路的个体水平 MR 分析发现效果减弱 （beta = 0.088，se = 0.049，p = 0.071）。个体水平的 MR 分析对咖啡消费对母体咖啡消费者 （beta = 0.153， se = 0.071， p = 0.032） 和非消费者 （beta = 0.107， se = 0.134， p = 0.424） 的社交沟通困难的因果影响产生了相似的估计 （异质性 p = 0.619）。研究结论：总之，我们的研究结果几乎没有证据证明母体饮用咖啡对后代 NDs 的因果影响。![]()
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