胃癌精准治疗的进展和思考

学术 2024-11-19 18:01 河南

摘要我国胃癌患者基数大、病期晚、预后差，5年总体生存率仅有35.1%。本文梳理近年来可切除胃癌精准治疗的相关进展，为后续临床研究工作开展提供参考借鉴。

胃癌分子分型

分子层面的改变使得胃癌实现了分子分型，最著名的范例是由癌症基因组图谱（TCGA）和亚洲癌症研究小组（ACRG）发表的分类。

TCGA的研究人员分析了295例患者的肿瘤和非肿瘤样本，进行了基于阵列的体细胞拷贝数分析、全外显子测序、DNA甲基化分析、信使RNA测序、微小RNA测序。研究人员对从每种分子方法获得的信息进行了无监督聚类，并整合了结果，得出以下4个分子组：埃普斯坦-巴尔病毒（EBV）阳性肿瘤（8%~9%）、微卫星不稳定型（MSI）（21%~22%）、基因组稳定（GS）（19%~20%）和染色体不稳定（CIN）的胃癌（49%~50%）。

将分子亚型与预后相关联时，在可切除的胃癌患者中，MSI和EBV亚型患者在手术后似乎比其他亚型患者的预后更好；GS型胃癌患者的无复发生存预后最差；而CIN亚型的胃癌患者从辅助化疗中获益最多。高度微卫星不稳定型（MSI-H）胃癌患者对免疫检查点抑制剂治疗有较好反应。

ACRG则研究了300例患者的胃癌样本，采用了基因表达谱分析、全基因组拷贝数微阵列分析和靶向基因测序。研究人员通过聚类定义了以下4种分子亚型，并随后在多个胃癌患者队列中对其进行了验证：MSI、TP53激活型、TP53失活型、间充质样型。

尽管有众多胃癌分子分型的研究文献发表，但其在临床中的应用仍有众多挑战：

（1）考虑到东西方遗传背景和地区差异性，不同的分子分型仍需要在广泛的不同人群中验证以达到最优分型共识；

（2）鉴于文献报道中的分子分型步骤复杂，因此需要确定每种分子分型的便捷可靠生物标志物，以便于临床应用；

（3）考虑到现有临床诊断仍只有TNM分期、分化级别等信息，如何在临床中纳入分子分型信息，开展基于分型的临床研究和治疗，以期达到个体化的药物精准治疗仍需进一步探索思考。

精准药物治疗

既往在传统观念中，均将胃癌作为单一疾病来制定药物治疗方案。

对于可切除型局部进展期胃癌，FLOT4-AIO研究、PRODIGY研究、RESOLVE研究及RESONANCE研究为围手术期化疗奠定了坚实的循证医学证据。

全球多中心的CLASSIC研究、ACTS-GC研究及JACCRO GC-07研究则为Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者术后治疗提供了数据支持，包括CAPOX、SOX和DS的方案均是指南推荐的术后可选方案。

近来，一项纳入4项大型临床试验的荟萃分析探究了MSI-H胃癌患者术后化疗的必要性，结果显示仅仅接受手术患者的预后要优于接受手术联合术后辅助治疗的患者。基于此，欧洲肿瘤内科学会指南中并不推荐可切除型MSI-H胃癌患者接受术后辅助化疗；中国临床肿瘤学会指南中则推荐与患者充分沟通利弊后，可选择观察策略或辅助治疗策略。由此可见，分子分型为生物标志物指导下的胃癌患者精准药物治疗提供了依据。

目前影响胃癌药物治疗决策的生物标志物主要包括HER2肿瘤突变负荷、程序性死亡受体配体1（PD-L1）以及MSI，其他具有潜在价值的生物标志物还有Claudin 18.2、FGFR2b、NTRK、EBV以及肿瘤突变负荷（TMB）。其中免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂，对包括胃癌在内的肿瘤治疗产生了深远影响。基于多项临床试验结果，PD-L1抑制剂已在不同国家被批准为晚期胃癌患者一线和二线用药。

对于可切除型胃癌，不同临床试验也正探索基于免疫治疗的不同靶向药物联合治疗方案。CheckMate 577是一项全球性随机对照研究，纳入了Ⅱ/Ⅲ期食管或胃食管结合部癌症患者，探究术后免疫治疗的安全可行性。结果显示接受纳武利尤单抗的试验组中位无病生存期（DFS）在所有意向治疗人群中优于对照组（22.4个月比11.0个月， HR=0.69，95% CI：0.56~0.86， P<0.001）。这一获益在所有亚组中都能观察到，不受组织学类型和PD-L1表达水平的影响。然而，在胃食管结合部患者亚组中获益则不显著，试验组的中位DFS为22.4个月，而对照组为20.6个月（ HR=0.87，95% CI：0.63~1.21）。

MATTERHORN则是首个探索度伐利尤单抗联合FLOT方案在可切除型胃癌和食管胃结合部腺癌围手术期治疗的多中心、随机对照Ⅲ期临床试验。2024年ASCO-GI报道的初步结果显示，度伐利尤单抗联合FLOT方案可显著提高术后病理完全缓解率（19%比7%， OR=3.08，95% CI：2.03~4.67）。不同区域的入组人群均有类似的研究结果。

基于程序性死亡受体1PD-1程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1和CTLA-4免疫治疗的协同效应假说，一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验EA 2174研究探索纳武利尤联合伊匹木单抗和放化疗在食管癌/食管胃结合部腺癌新辅助治疗中的安全性和可行性，主要研究终点为术后病理缓解率；VESTIGE研究则是探索纳武利尤联合伊匹木单抗作为胃/食管胃结合部肿瘤术后辅助治疗的有效性。

NEONIPIGA试验纳入了32例可切除型胃/胃食管结合部肿瘤MSI-H/错配修复功能缺陷（dMMR）患者，入组患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的6个周期新辅助治疗，随后进行手术，然后行9个月的单药纳武利尤单抗辅助治疗。经过中位12个月的随访，30例患者未出现疾病进展，1例患者在接受5个周期新辅助治疗后因疾病进展死亡，1例患者在未复发的情况下死亡。双重免疫检查点抑制剂的新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）率高达58.6%。纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合治疗作为MSI-H肿瘤患者的新辅助治疗前景可观，凸显了在高度选择的亚组患者中延迟甚至避免手术的可能性。

此外，意大利多中心、非随机、单臂、多队列、开放标签的第二期INFINITY研究正在评估替西木单抗和度伐利尤单抗联合治疗作为新辅助治疗（队列1）或作为确定性治疗（队列2）在MSI-H/dMMR可切除胃/食管结合部腺癌患者中的有效性和耐受性。这项研究可能为生物标志物指导下的可切除胃/胃食管结合部肿瘤患者的治疗管理提供新的证据，特别是关于非手术管理的可能性。

免疫治疗有广阔的应用前景，但如何筛选合适的最优人群仍需进一步探索明确。现有各项临床研究中，更多依靠PD-1/PDL-1、TMB、综合阳性评分（CPS）和肿瘤细胞阳性比例分数评分等指标去筛选获益人群。有些处于探索研究的前沿领域如类器官药敏筛选等也为人群筛选提供了潜在方法。

精准外科治疗

随着器械设备的更新和循证医学证据的积累，胃癌外科治疗经历了开放至微创、扩大切除至功能保留的转变。精准外科意味着微创精细化操作和合适的淋巴结清扫策略，推动着胃癌外科不仅关注患者生存时间的延长，也重视患者术后生活质量的提高。

腹腔镜技术和机器人手术系统的发展推动了胃癌外科微创化。针对早期胃癌，JCOG0912和KLASS-01临床试验证实了腹腔镜远端胃癌根治术与开放手术具有相当的安全性和长期预后。

对于进展期肿瘤，CLASS-01和KLASS-02临床试验证实，由大的医学中心有经验的外科医师行D 2根治术安全可行，腹腔镜手术出血更少、术后恢复更快、住院时间更短，而长期生存时间类似。

对于全胃切除，尽管有KLASS-03和JCOG1401临床试验证实了腹腔镜技术的安全性，但尚缺乏患者长期生存数据。对于新辅助治疗后局部进展期胃癌，小样本随机研究证实了腹腔镜远端胃切除术具有更好的术后安全性和后续化疗的耐受性。基于现有证据，指南推荐腹腔镜技术可用于Ⅰ~Ⅲ期远端胃癌根治术。

韩国一项大型回顾性研究对比分析了机器人胃癌根治术和开放/腹腔镜胃癌根治术，不同组间患者长期生存时间并无明显差异，但机器人手术组术中出血风险更低。中国一项多中心回顾性研究数据显示，相比于腹腔镜手术，机器人胃癌手术出血量更低、并发症更少，而患者长期生存时间相当。前瞻性随机对照研究数据表明，机器人胃癌根治术后并发症发生率更低、恢复更快，3年无复发生存率更高（85.8%比73.2%）。综合考虑卫生经济学和已有证据，谨慎推荐机器人胃癌根治术为临床研究策略而不是常规技术手段。

胃切除的范围基于肿瘤的位置，目的是确保安全的肿瘤切缘。对于T1早期胃癌，肉眼可见的安全切缘应>2 cm；对于>T2期Borrmann Ⅰ~Ⅱ型胃癌，安全切缘距离是≥3 cm，对于Borrmann Ⅲ~Ⅳ型胃癌，安全切缘则是≥5 cm。如果肿瘤侵犯食管或幽门，若能确保R 0切除和冰冻病理检查阴性，并不强制要求5 cm的远端切缘。

根据JCOG9502研究结果，对于侵犯食管<3 cm或胃体的食管胃结合部（EGJ）腺癌，建议进行腹部（非内镜）手术，不推荐经胸手术。对于EGJ肿瘤，选择全胃切除还是近端胃切除主要取决于病变范围、第4、5、6组淋巴结转移情况以及患者的生存结果。

日本胃癌协会和日本食管协会在42个中心开展的一项前瞻性研究，评估cT2~cT4期EGJ腺癌或鳞状细胞癌患者淋巴结转移率，结果发现对于直径≤4 cm的肿瘤，第4 d、5、6组淋巴结的转移率分别为2.2%、1.1%和1.7%；对于直径≥6 cm的肿瘤，第4 d、5和6组淋巴结的转移率范围为6.0%~10.7%。因此，对直径≤4 cm的EGJ肿瘤，如果影像学评估显示无第4 d、5或6组淋巴结转移，可以考虑行近端胃切除术。

是否清扫脾门淋巴结也是学界争议的焦点。我国的一项Ⅲ期临床研究显示，对于位于胃近端且未累及胃大弯的肿瘤，在D 2淋巴结清扫基础上增加腹腔镜脾门淋巴结清扫并不能带来生存获益。然而，对于分期偏晚、肿瘤>6 cm且位于胃大弯的肿瘤，脾门淋巴结转移的概率较高。因此，若原发肿瘤>6 cm，肿瘤位于胃中上部大弯侧，术前分期为cT3~cT4，则建议行脾门淋巴结清扫，不建议为了淋巴结清扫而进行脾脏切除。

现有众多临床研究中，更多关注于传统二维腹腔镜技术，而三维腹腔镜技术、4 K腹腔镜甚至8 K腹腔镜技术鲜有相关的对比研究，但是这些高清显示设备是否有利于更进一步提高手术操作精细精准度仍值得关注，尤其是在复杂部位操作方面，例如胰腺上区淋巴结清扫、消化道重建操作等。这些新设备与传统腹腔镜技术相比、与达芬奇机器人手术系统相比，彼此之间的优势与劣势尚需要更多数据证实。

未来展望

当前，胃癌外科手术技巧技术已达极致，未来进一步提高外科手术质效则需要跨学科交叉融合。例如，荧光显示技术可提高腹腔镜胃癌根治术淋巴结检出率，也可以协助显示吻合口血供确保吻合质量。机器人系统可自主在体外完成肠段的吻合。人工智能的兴起对图像诊断领域产生的深远影响也影响外科手术的决策。笔者团队建立了计算机视觉辅助的腹腔镜胃癌根治术识别模型，可实时显示术中重要脏器和血管，提高手术效率，避免副损伤。人工智能技术可识别手术流程，评价手术技术，也能应用于教学帮助年轻医师快速度过学习曲线。现有的机器人手术系统仅是操作平台，而未来的机器人手术系统可能自主、自动化完成相应操作。熟悉了解不同学科发展前沿，并考虑其与医疗的潜在结合场景，将利于助推胃癌治疗更加精准微创。

来源：中华普通外科杂志, 2024, 39(10)

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