脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤。约2%的患者在诊断原发肿瘤时发现脑转移，在整个病程中8%的患者会出现脑转移，如果进行尸检这个比例可以增加到25%。在脑转移瘤的原发肿瘤构成比中，小细胞肺癌和非小细胞肺癌各占25%，乳腺癌占15%，肾癌占10%，黑色素瘤占9%，胃肠道肿瘤占6%。尽管脑转移瘤在儿童中是罕见的，肉瘤、肾母细胞瘤、黑色素瘤和生殖细胞肿瘤有发展为脑转移的可能。随着MRI的广泛应用，越来越多的无症状脑转移（60-75%）被发现。最常见的脑转移症状包括：乏力（75%）、头痛（40-50%）、局灶性神经功能缺损（30-40%）。清晨头痛通常与脑部病变有关，尤其是当体位变化、打喷嚏、咳嗽、弯腰时头痛加重，或伴有恶心和呕吐，这些都可归因于颅内压增高。然而典型的清晨头痛并不常见，约70%患者是一天中随机的紧张型头痛。与原发性脑肿瘤一样，脑转移引起的局灶性神经功能缺损与病灶位置有关。皮质和皮质下病灶可表现为虚弱、感觉缺陷、语言功能障碍、行为变化和视野缺陷，小脑病灶常表现为共济失调、眩晕、眼球震颤、协调性缺陷或口齿不清。脑干病灶可具有与小脑病灶类似的临床特征，此外还有吞咽困难和构音障碍。急性瘤内出血，可表现为中风样症状的突然发作以及头痛的急性变化、精神状态低落、昏迷或死亡。
其他脑转移症状还包括癫痫和认知障碍。15-20%患者在脑转移诊断时就有癫痫，16%患者会在病程中新增癫痫症状。认知障碍的发生率是被低估的，超过70%的患者在霍普金斯语言学习测验中显示出记忆损伤。认知障碍可表现为语言（46%）、执行功能（31%）、精细运动灵活性（33%）损伤。
脑膜转移可表现为颅内压升高的症状，如头痛、恶心/呕吐和意识水平改变。如果累及颅神经或脊髓，可表现为复视、面部感觉变化、听力损失、虚弱或感觉异常。
病理诊断是脑转移诊断的金标准，增强MRI是常用方法。当MRI存在禁忌时，增强CT可作为替代。由于缺乏血-脑或血-肿瘤屏障，在增强T1加权像上，脑转移瘤的典型影像表现是灰白交界区的椭圆形实性或环形强化灶。在平扫T1加权图像上，脑转移瘤通常为等信号或低信号，如果合并出血性病变或黑色素瘤，可表现为高信号。在T2加权成像上，大多数实质病变表现为液体衰减反转恢复（FLAIR）上的高信号灶。MR波谱，可分析代谢产物，如胆碱、N-乙酰天冬氨酸（NAA）、乳酸、脂质，常用于鉴别胶质瘤、转移性肿瘤、治疗后损伤。FDG-PET的诊断敏感性低于增强MRI，脑转移瘤常表现为局限性低代谢区，也可表现为高代谢。氨基酸PET在脑转移诊断、及与放射损伤的鉴别上优于FDG-PET。当与其他脑部占位性病变难以鉴别时，需借助立体定向穿刺或手术取得标本做病理诊断。
不同原发灶来源的脑转移瘤可能具有一定影像学特征。如结直肠癌脑转移瘤内钙化多见，且病灶内富含蛋白黏液成分，即使经过SRS / SRT 的有效治疗，病灶很难达到 CR。部分患者经SRS / SRT治疗后病灶体积没有明显缩小，但是病灶强化程度显著降低，临床症状得到一定程度缓解，并能维持较长时间，可能是瘤体内含有黏液成分所导致。一些脑转移瘤容易合并瘤内出血，如来源于黑色素瘤、肾细胞癌。脑转移的治疗包括局部治疗、全身治疗、姑息对症治疗三方面，强调多学科治疗，根据患者的体能状态、症状、颅内肿瘤大小、位置、数量、颅外肿瘤控制等因素，有机联合手术、放疗、靶向、免疫等治疗手段。
1、手术切除
尽管是侵袭性最大的选择，手术可以为脑转移瘤带来诸多益处。对于肿瘤体积大、症状重的患者，手术可以快速解除压迫，降低颅内压，迅速缓解症状，恢复神经和认知功能，为后续治疗带来机会。此外，手术可以获取标本用于病理诊断和基因检测，特别是对于原发肿瘤尚不明确的肿瘤尤为重要。
对于单发脑转移，手术联合术后放疗较全脑放疗可以显著提高患者生存。对于≤4个的脑转移瘤，如果都能完全切除，手术可以获得与单发脑转移类似的生存获益。
尽管鼓励完全切除，但如果肿瘤位于功能区，过于激进的切除可导致神经功能损伤。手术技术的进步，如术中磁导航、激光间质热疗（LITT）、聚焦超声等技术的应用，可显著提高完全切除率并降低神经损伤。
2、放疗
在过去很长一段时间，全脑放疗是多发脑转移瘤的标准治疗。随着放射技术的进步，立体定向放射外科（SRS）广泛应用，全脑放疗的地位受到挑战。过去，SRS认为最多可以用于≤4个病灶。最近的文献支持，如果最大病灶体积小于10mL，长径小于3cm，总体积小于15mL，对于5-10个病灶，甚至>10个病灶，SRS可以取得与2-4个病灶相似的生存结果。在SRS的基础上加全脑放疗，可以降低颅内远处转移率（15% vs 50%），但不改善生存，反而增加认知功能损伤风险（94% vs 45%）；在二次分析中发现，对于预后较好的患者（DS-GPA评分：2.5-4分），SRS基础上增加全脑放疗有生存获益。术后残腔SRS较术后观察降低局部复发率；较术后全脑放疗增加颅外远处转移和脑膜播散风险，但可降低认知功能障碍发生率。术前SRS较术后SRS可降低脑膜转移和放射性脑坏死风险。对于不能手术或SRS、预期寿命小于3个月的患者，全脑放疗较地塞米松姑息治疗并不改善生存或提高生活质量。
3、药物治疗
由于血脑屏障的限制，传统的细胞毒性化疗药物较少用于脑转移的治疗。目前主要聚焦在靶向药和免疫治疗在脑转移的应用。这些药物对脑转移的有效性取决于药物本身对肿瘤的敏感性及通脑屏障通透能力。对于非小细胞肺癌伴EGFR、ALK等敏感驱动基因突变，一代靶向药显示出与颅外病灶相似的颅内有效率。由于药物结构的改进优化，以奥希替尼为代表的EGFR三代靶向药和以阿来替尼为代表的ALK二代靶向药，血脑通透性大大提高，表现出更高的脑转移有效率（70-80%）和更持久的脑转移控制时间。靶向药的进步，对放疗带来新的挑战与机遇。如何有机联合靶向药和放疗，正成为当下研究热点。
对于大分子的免疫检查点单抗，也表现与颅外病灶相似的颅内有效率。纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）对黑色素瘤脑转移的有效率达到了46-56%。免疫治疗与SRS联合，可进一步提高颅内有效率和总生存的潜能。当两者联合时，是否会增加放射性脑坏死风险，尚需要进一步研究。尽管诊断与治疗已有较大进展，脑转移患者的预后仍然很差。美国SEER数据库的资料显示，脑转移患者的中位存活期在6-12个月。其中原发于前列腺的预后最好，中位存活时间可以到12个月；原发于乳腺、肺、黑色素瘤的中位存活时间仅10个月、6个月和6个月。
对预后的预判对脑转移瘤治疗策略的制定尤为重要。年龄、KPS评分、脑转移数量、颅外病灶控制情况、基因状态是脑转移预后的预测因素。目前已有数个脑转移预后分类模型，包括：RTOG RPA模型、GPA模型、BS-BM模型、lung-mol GPA模型、EGFR-RPA模型。治疗适应证和技术流程
（1）脑转移数量1-4个，瘤体大小<5cm;
（2）对于脑转移数量5-10个，瘤体总体积应小于15mL，采用分次SRS时，总体积可适当扩大；
（3）术后残腔；
（4）术后复发；
与其他肿瘤一样，脑转移伽马刀治疗需要定位、靶区勾画、计划制定、复位、治疗。薄层增强CT或MRI定位，推荐层厚1-1.5mm。不同的放射外科设备要求定位方式不同，伽玛刀一般佩戴立体定向头架定位，术前需要局部麻醉，头架需要螺丝固定。SGS型放射外科系统及射波刀系统通常只需要热塑面膜固定。对于全身状态较差的患者，在治疗时可能需要使用针对四肢的约束装置，以减少患者出现不自主的体位变化。
靶区和危及器官勾画
GTV：在增强定位图像上进行勾画，有条件的尽量进行CT与MRI进行融合。薄层增强MRI可以更好的显示5mm以下的脑转移灶，避免漏照射。仅勾画强化区域，不勾画肿瘤周边水肿带。
PTV：不画CTV，直接从GTV外扩1-2mm形成PTV。
需要勾画的正常组织包括：脑实质、脑干、眼球、晶体、视神经、视交叉、听神经、耳蜗。
处方剂量及正常组织剂量限制
处方剂量的选择主要根据脑转移瘤的大小、数量和位置。如果肿瘤位于非功能区，大小<2cm，可以选择单次或分次SRS照射，单次SRS剂量推荐18-22Gy。如果肿瘤大小>2cm、位于功能区、毗邻重要结构、术后残腔、SRS后复发，更推荐分次SRS照射，通常给予24-35Gy/3-5次。RTOG90-05研究探讨了单次SRS的合理剂量。共入组156例非脑干、小于4cm的脑转移患者。长径<2cm、2-3cm、3-4cm的最大耐受剂量分别为24Gy、18Gy、15Gy，1年、2年的放射性脑坏死风险分别为9%和11%。Fabio等人为探讨最大径<2cm的脑转移的合理放疗剂量，共分析了1533例患者。处方剂量>21Gy和<15Gy的2年局部失败率分别为9.3%和19.5Gy（p=0.006），2年放射性脑坏死率分别为9.5%和7.5%（p=0.16）。Giuseppe等人比较了单次SRS和分次SRS对于脑转移病灶大于2cm的疗效和脑坏死风险。共纳入289例患者，单次SRS剂量给予15-18Gy，分次SRS剂量给予9Gy*3次。单次和分次SRS的1年局部控制率分别为77%和91%（p=0.01），1年脑坏死风险分别为20%和8%（p=0.01）。Kyung等人研究了长径大于3cm的大肿块脑转移灶的合适放疗剂量。共入组60例患者，给予24Gy、27Gy、30Gy分3次照射。6个月的放射性脑坏死发生率分别为0%、13%、37%，1年局控率分别为65%、80%和75%。Remick等人分析了单次SRS与分次SRS的差异，共纳入156例患者。1年局控率分别为91%和85%，1年放射性脑坏死率分别为10%和7%。对于分次SRS，BED10>50与更好的局控相关, BED10≥50与<50的1年局控率分别为100%和77%。Michael等人分析了146例应用5分次伽马刀治疗的脑转移患者。总剂量27.5Gy与小于27.5Gy的1年局部失败率分别为8.3%和23.5%。肿瘤体积大于4.5mL与更高的放射性脑坏死风险有关（2年发生率：11.9% vs 1.6%）。Antje比较了3种多次分割SRS的治疗结果。共分析150例患者，分别接受6-7Gy*5次、5Gy*7次，4Gy*10次。三种剂量模式的客观缓解率分别为68%、75%、73%，放射性脑坏死风险分别为22%、7%、0%。在一项荟萃分析中，共纳入56项研究。最大径≤2cm的脑转移瘤，单次18Gy和24Gy的1年局控率分别为>85%和95%；2-3cm的脑转移瘤，单次18Gy的局控为75%；3-4cm的脑转移瘤，单次15Gy的局控率为69%；2-4cm的脑转移瘤，27-35Gy/3-5次的局控率为80%。Hima等人研究了脑转移术后SRS的合理放疗剂量。共纳入54例患者，辅助SRS剂量为25-36Gy/5-6次。30-36Gy/5-6次（BED10: 48–57.6 Gy10）和25Gy/5次(BED10: 37.5 Gy10)的2年局控率分别为95.1%和59.1% (p < 0.001)，脑坏死率与剂量无显著相关，症状性脑坏死率7.9%。JLGK0901研究探讨了多发脑转移的单次SRS治疗。入组条件：1-10个新诊脑转移，最大病灶体积小于10mL或长径小于3cm，总体积小于15mL。如果肿瘤体积小于4mL，给予22Gy；如果肿瘤体积4-10mL,给予20Gy;视神经的剂量不超过10Gy;对于位于脑干的转移瘤，体积<1mL、1-4mL、4-10mL的剂量分别给予20Gy、18Gy、16Gy。1个、2-4个、5-10个脑转移的局部失败率分别为16%、11%、10%，新发脑转移率分别是48%、63%、69%，中位存活时间分别为13.9个月、10.8个月、10.8个月。脑干转移瘤的SRS治疗极具挑战性。Daniel等报道了一项包含多中心547例脑干转移患者用单次伽马刀治疗的大样本研究。脑干肿瘤中位体积0.8mL（范围：0.01-21.0mL），中位处方剂量16Gy（范围：8-25Gy），中位最大剂量30Gy（范围：13-67Gy）。1年局控率81.8%,多因素分析中，年龄、处方剂量小于16Gy、最大剂量与局部失败增高有关。≥3级的严重副反应发生率7.4%，其中2例IV度毒性（牙周出血和偏瘫），其余为III级毒性，包括：5例严重运动无力、3例严重共济失调、2例颅神经麻痹、1例严重头痛、3例具体信息不详的III级毒性。未发生归因于脑干SRS的神经源性死亡。SRS治疗前进行过全脑放疗的患者神经毒性显著增加（84% vs 47%），增加SRS与全脑放疗的间隔时间可降低神经毒性（以4.5个月为界，OR:0.11）。肿瘤体积小于0.1mL或处方剂量小于12Gy的患者，未观察到严重神经毒性。未观察到脑干肿瘤部位和V12与严重神经毒性的相关性。William等人进行了一项Meta分析，共纳入32项回顾性研究1446例脑干转移行SRS治疗的患者。中位处方剂量16Gy（范围：11-39Gy），中位照射1次（范围：1-13次）。1年局控率86%，客观缓解率59%，症状改善率55%，3-5级毒性发生率为2.4%，脑干病灶进展引起的死亡率2.7%。根据研究结果：对于体积小于1cm3的脑干肿瘤，推荐单次SRS的处方剂量15-18Gy；如果肿瘤体积大于1cm3或进行过全脑放疗，建议降低照射剂量或分次SRS照射。对于重要神经束的保护也越来越受重视。Tang等人分析了672例临近椎体束的脑转移行伽马刀治疗的患者，椎体束保护失败率17.3%，其中病灶进展11.0%，放射性脑坏死6.3%，椎体束最大剂量的BED和椎体束BED 40Gy10对应的体积可以预测放射性坏死。通过磁共振的弥散张量纤维束成像技术，将椎体束的最大剂量限制在20Gy以下，可以显著降低运动功能损伤率（17.9% vs 4.2%）。一般推荐锥体束或者其他重要的脑白质纤维束（如视束、弓状束）单次放射外科接受剂量不超过15Gy。多次放射外科治疗计算生物效应剂量，不超过45Gy2.47；或者40 Gy2.47覆盖锥体束或者其他重要的脑白质纤维束的体积不超过1cm3。下表来源于AAPM Task Group 101报告。需要指出的是，这些指标是专家提出的、未经验证的，即使按此标准严格限制，也不能将损伤风险降到零。
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对于脑实质，放射性脑坏死是SRS最常见的损伤形式。对于单次SRS，脑实质（包括靶区）接受12Gy照射的体积（V12）超过5cc、10cc或15cc，发生症状性放射性脑坏死风险分别为10%、15%和20%；V14超过5cc、10cc或20cc，发生III级坏死的风险为0.4%、0.8%和3.4%。按α/β值为2进行计算，相当于3次分割的V23、5次分割的V29，超过20cc发生III级坏死的风险3.4%。对于3次分割的SRS,如果正常脑组织（减去GTV）V18<30cc、V23<7cc，发生放射性脑坏死风险小于10%。
脑转移瘤SRS治疗后会发生多种并发症，如放射性脑坏死、颅神经损伤、认知障碍、情绪异常、疲劳等。本节重点讨论放射性脑坏死的鉴别诊断和治疗。放射性脑坏死与肿瘤复发鉴别诊断较为困难，都可以表现为增强MRI图像上强化灶较前增大，伴大片水肿，都可以伴头痛、头晕等症状。在增强T1像上，放射性脑坏死常呈“皱缩样”、“橘皮样”；复发的肿瘤会更有张力，膨胀感。复发的肿瘤一般较难跨越一些解剖边界，如脑沟、脑膜；而放射性脑坏死可以表现为与高剂量线一致的分布。此外，放射性脑坏死还可以表现为病灶同时存在变大和变小的部分。除了常规MRI, 放射性脑坏死与肿瘤复发的鉴别更多的需要借助功能MRI。在灌注磁共振上，肿瘤复发为高灌注、脑坏死为低灌注。在DWI上，肿瘤复发为ADC值降低、脑坏死为ADC值增大。在MR波谱分析上，肿瘤复发表现为脂质/胆碱和NAA/胆碱比值降低，而脑坏死表现为脂质/胆碱和乳酸/肌酸比值增大、胆碱/肌酸比值降低。在PETCT上，肿瘤复发灶较坏死灶的SUVmax值更高。建议的鉴别诊断流程：脑转移SRS后出现原部位强化灶增大，如果没有症状，可以短期内密切随访（包括症状、体征、MRI）；如果有症状，给予激素处理，同样短期内密切随访。如果随访后症状和MRI改善，考虑放射性脑坏死。如果随后病情稳定或更差，行灌注MRI和其他功能MRI检查。如果仍不能鉴别，行PETCT检查。放射性脑坏死的预防。目前尚无有效的药物可以预防放射性脑坏死的发生。根据放射性脑坏死的剂量体积学研究结果，放射性脑坏死与肿瘤体积、肿瘤部位（深白质区）、单次剂量及总剂量有关。当肿瘤体积较大时，推荐增加照射次数，降低分次照射剂量，将BED10控制在50-60Gy之间，以平衡肿瘤控制率与放射性脑坏死率。症状性放射性脑坏死的治疗方法包括：激素、VEGF抑制剂（贝伐单抗）、神经营养因子、沙利度胺、高压氧、手术切除、激光间质热疗等。其中激素为一线治疗，有效率约为30%，大剂量与低剂量疗效无显著差异，因此推荐激素剂量：甲强龙1 mg/kg/day持续5天，然后40mg/天持续5天，然后改为强的松口服30mg/天，后每周减量5mg至10mg/天，整个疗程不超过3个月。如果激素治疗不理想，可考虑使用贝伐单抗，5mg/kg，q2w，有效率为65%。我们自己的临床实践是以贝伐单抗为先导治疗的，采用200mg或300mg，q3w，临床疗效确切。神经营养因子联合激素治疗，也有较高的影像和症状缓解率（93%）。对于难治性症状性脑坏死，如果病灶位于非功能区，可考虑手术切除。
