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PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者迎来治疗新选择。
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PIK3CA突变在激素受体阳性（HR+）、HER2-的乳腺癌中较为常见，约占35-40%。PIK3CA编码PI3K催化亚基p110α，其突变会导致PI3K信号通路异常活化，从而促进肿瘤生长和进展。多项研究表明，PIK3CA突变与乳腺癌患者预后不良相关。携带PIK3CA突变的患者对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的反应可能减弱，导致疾病进展风险增加。因此，针对PIK3CA突变的靶向治疗策略成为研究热点。近年来，多种PI3K抑制剂进入临床研究。然而，早期的泛PI3K抑制剂毒性大、患者耐受性差。这促使研究者开始开发针对PI3K不同亚型的特异性抑制剂，以提高疗效并降低毒性。此前，美国FDA已批准alpelisib（一种PI3Kα特异性抑制剂）联合氟维司群（fulvestrant）用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。伊那利塞（Inavolisib）是一种新型、高选择性的PI3Kα抑制剂。近期，NCCN乳腺癌指南第6版更新，推荐对于PIK3CA激活突变HER2-乳腺癌，以及术后内分泌治疗疾病进展或者术后内分泌治疗完成后12个月内复发的患者，可使用伊那利塞＋哌柏西利＋氟维司群治疗。此次更新依据主要来自INAVO120研究的结果，下面一起来看看这项研究。
该研究是一项双盲、随机对照的III期临床试验，在28个国家招募了患者。研究对象为PIK3CA突变、HR+、HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在辅助内分泌治疗期间或完成后12个月内出现复发。超过90%的患者的肿瘤PIK3CA突变状态是使用基于ctDNA的检测来确定的。![]()
试验组（n＝161）接受伊那利塞治疗，剂量为9 mg，口服给药，每日一次，每28天为一个周期；对照组（n＝164）接受每天一次的安慰剂治疗。两组均接受哌柏西利（剂量为125mg，每日一次，在每个28天周期的第1至21天给药）和氟维司群（剂量为500mg，肌肉注射，在第一个周期的第1、15天各一次，之后每28天给药一次）![]()
两组基线特征相对平衡，中位年龄为54岁，60%的患者为绝经后女性。伊那利塞组的中位随访时间为21.3个月，安慰剂组的中位随访时间为21.5个月。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期、客观缓解率（ORR）等。伊那利塞联合疗法疗效显著
伊那利塞组和安慰剂组的中位PFS分别为15.0个月和7.3个月，（分层HR＝0.43；95%CI，0.32-0.59，P<0.001）。盲法独立中央审查委员会（BICR）与研究者评估的结果一致（分层HR＝0.50；95%CI，0.36-0.68，P<0.001）。表明伊那利塞具有更好的疗效。![]()
在6、12和18个月时，伊那利塞组的生存率分别为82.9%、55.9%和46.2%，而安慰剂组分别为55.9%、32.6%和21.1%。在关键亚组中观察到与总人群一致的获益，包括有无内脏转移/肝转移、绝经状态等，尽管某些亚组的患者数量很少。与安慰剂相比，伊那利塞对65岁以上及之前接受过芳香化酶抑制剂和他莫昔芬的患者似乎没有带来明显改善，但这些亚组的患者数量较少。
在中期分析中，伊那利塞组在6、12和18个月的生存率分别为97.3%、85.9%和73.7%，而安慰剂组分别为89.9%、74.9%和67.5%。两组风险比为0.64，95% CI 0.43-0.97，P=0.03，没有达到预先设定的显著性水平，OS统计学差异不显著。![]()
与安慰剂组相比，伊那利塞组的客观缓解率更高且缓解持续时间更长。具体来说，伊那利塞组中位ORR为58.4%，比安慰剂组（25.0%）提高了33.4%（95% CI，23.3-43.5）。两组的中位缓解持续时间分别为18.4个月和9.6个月（HR＝0.57；95% CI，0.33-0.99）。![]()
几乎所有患者在试验过程中都经历了一些不良事件。发生率超过20%的任何等级不良事件包括：中性粒细胞减少症：伊那利塞组为88.9%，安慰剂组为90.7%。口腔炎或粘膜炎：伊那利塞组为51.2%，安慰剂组为26.5%。高血糖：伊那利塞组为58.6%，安慰剂组为8.6%。腹泻：伊那利塞组为48.1%，安慰剂组为16.0%。皮疹：伊那利塞组为25.3%，安慰剂组为17.3%。接受伊那利塞治疗的患者中有88.3%经历了3级或4级不良事件，安慰剂组的这一比例为82.1%。两组中最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症，在伊那利塞组和安慰剂组中的发生率分别为80.2%和78.4%。3级或4级的口腔炎或粘膜炎、高血糖、腹泻在伊那利塞组中的发生率较低，分别为5.6%、5.6%、3.7%，而在安慰剂组中没有发生。没有报告3级或4级的皮疹。在接受伊那利塞治疗的患者中，有24.1%出现了严重不良事件，而安慰剂组中这一比例为10.5%。![]()
在伊那利塞组中，6.8%的患者因不良事件中止了试验药物的使用。其中，6.2%的患者中止了伊那利塞，4.9%中止了哌柏西利，3.1%中止了氟维司群。不良事件导致14.2%和3.1%的患者分别减少了伊那利塞和安慰剂的剂量。高血糖导致2.5%的患者伊那利塞剂量减少。
该研究表明，PI3Kα抑制剂（伊那利塞）、CDK4/6抑制剂（哌柏西利） 和内分泌治疗（氟维司群）以全剂量联合治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，显著延长了中位无进展生存期和中位缓解持续时间，提高了客观缓解率，尽管伊那利塞组某些毒性作用的发生率略高于安慰剂组，但因不良事件而停止治疗的患者比例较低。这一结果为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗希望。
试验中伊那利塞组高血糖发生率高于安慰剂组，且BMI大于30.0的患者高血糖发生率略高于BMI小于30.0的患者，这表明高血糖可能是与PI3K通路抑制剂相关的靶向毒性作用。根据SWISH研究的结果，允许在高风险高血糖患者中预防性使用二甲双胍，并建议早期使用地塞米松漱口水作为口腔炎的治疗或预防，应该在未来的研究中进行调查。研究也存在一些局限性。首先，由于患者主要在CDK4/6抑制剂被批准用于作为辅助治疗之前招募，因此很少有患者曾接受过辅助CDK4/6抑制剂治疗，尚不清楚CDK4/6抑制剂作为辅助治疗是否会影响其作为晚期疾病治疗组成部分的疗效。其次，研究排除了需要接受持续治疗的糖尿病患者，后续有必要对这一人群进行获益-风险评估。
来源：医伟达ONCO在线
编辑：舟舟
