科普时间 | 解读干扰素的“前世今生”，看它如何为真性红细胞增多症“减负”

文摘 2024-09-28 08:01 北京

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真性红细胞增多症（PV）是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的骨髓增殖性肿瘤，其外周血血细胞比容增加，血液黏稠度增高，常伴有血细胞和血小板增高、脾大等症状。干扰素是一类具有干扰病毒复制、抑制血管生成、调节免疫功能等作用的细胞因子，是PV降细胞治疗的重要用药，能够缓解病情、改善症状^[1]。

那么干扰素是如何发现的呢？治疗PV疗效如何？可分为哪几种？都有何特点与局限？

图源：摄图网

干扰素因病毒感染产生，又干扰病毒复制

干扰素是在1957年由英国与瑞士的两位科学家首先发现，他们在进行流感病毒试验时，向鸡胚中注射灭活流感病毒后，发现细胞中产生了一种能够干扰流感病毒复制的因子，他们将这种因子命名为“干扰素”。随着对干扰素抗病毒原理相关研究的进行，其免疫调节及抗癌等功效也逐步被发现。

干扰素对PV患者的治疗能够从多方面发挥疗效

●干扰素诱导克隆性造血干细胞分化，减少克隆性造血干细胞数量，降低基因突变负荷^[1]；

●干扰素能够增强T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的功能，调节机体免疫，增强机体清除恶性细胞克隆的能力^[2]；

●干扰素还可以抑制血管生成，从而减少恶性肿瘤氧和营养物质的供应，发挥抗肿瘤作用^[2]。

图源：摄图网

目前临床常用的干扰素根据作用时间不同，可分为短效干扰素和长效干扰素；2024年，超长效干扰素在国内获批上市，用于治疗成人PV患者，是目前国内首个而且唯一一个用于治疗PV患者的药物。

短效干扰素作用时间短，副作用大，而且用药不便

短效干扰素分子小，注射后大部分经过肾脏“漏出”体外，半衰期短，仅有4小时左右，12小时后基本完全排出体外，作用时间短；为维持疗效，需要多次注射，隔一天注射一次或一周注射三次，用药方式不便^[1]。而且患者使用过程中经常出现一些类流感样症状等不良反应，如高热、乏力、肌肉酸痛等，影响患者的生活质量和用药依从性。

长效干扰素代谢慢，血药浓度稳定

长效干扰素即聚乙二醇干扰素，是将干扰素与聚乙二醇通过共价键连接形成的化学修饰蛋白类药物，二者结合后分子变大，不易从肾脏“漏出”。长效干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，半衰期为40～100小时，用药168小时后仍能维持较高血药浓度，因此可以每周一次给药^[3]。

与短效干扰素相比，长效干扰素的吸收速度较慢，不过3～4小时后也能达到有效浓度^[3]；长效干扰素常见的不良反应包括乏力、肌痛、恶心、呕吐、腹泻、流感样症状和血细胞减少，多见于治疗初始阶段，随着用药时间的延长，不良反应发生率逐渐下降^[1]。

但无论是短效干扰素或者传统聚乙二醇干扰素，均未被批准用于PV中，其有效性和安全性均未在MPN疾病领域的注册性临床试验中得到验证，无法满足PV患者长期、精准、安全用药。

超长效干扰素更方便、更安全，疗效显著

超长效干扰素即罗培干扰素，是一种新型单聚乙二醇脯氨酸α干扰素，半衰期更长，可以两周给药一次，维持期可每月给药一次；最大耐受剂量高，单支的有效成分是长效干扰素的几十倍；罗培干扰素在血液学和分子学疗效方面均有显著优势，PV患者可早期应用、长期应用^[1]。

中国PV2期注册临床研究显示，罗培干扰素治疗52周时，完全血液学缓解率高达71.43%；分子学缓解率为67.4%（完全分子学缓解+部分分子学缓解）^[4]。在境外长达7余年的PROUD/CONTI-PV临床研究结果已经证明：相比最佳可行性治疗组（BAT），罗培干扰素通过有效的清除JAK2 V617F突变的细胞，提高早期PV患者的无事件（死亡，血栓栓塞事件，转化成急性白血病或骨髓纤维化）生存。罗培干扰素可使PV患者达到高水平的完全血液学缓解率，而且可明显降低JAK2 V617F等位基因突变负荷，诱导深度和持续的分子学缓解，提高PV患者的无事件生存^[5]。罗培干扰素安全性良好，常见的不良反应为转氨酶升高，白细胞下降，高尿酸血症等，经过处理后或调整剂量基本均可以恢复。流感样症状，如高热，肌痛，关节痛等不良反应发生率均相对较低。

图源：摄图网

干扰素治疗PV具有较高的血液学、分子学及骨髓组织病理反应率，可以改善体质性症状，具有降低恶性克隆负荷、改善免疫微环境等作用，总体安全性与耐受性好，是治疗PV的重要用药。短效干扰素用药不便，长效干扰素使用相对方便、不良反应较轻，在临床上的应用更多；而罗培干扰素作为唯一有PV适应症的超长效干扰素，具有更好疗效、更高的治疗剂量、更小副作用，已逐步推广应用。为PV患者以更长的时间间隔用药，或最终停药提供了可能性，为PV的治疗带来曙光。

参考文献：

[1]赵颂扬,肖志坚.新型长效α干扰素治疗Ph-骨髓增殖性肿瘤的研究新进展[J]. 国际输血及血液学杂志,2021,44(04)：277-283.DOI:10.3760/cma.j.cn511693-20210312-00056

[2]王彬彬,唐古生,长效干扰素在费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤中的研究进展.白血病·淋巴瘤,2023，32(10):628-630.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20220615-00172

[3]马慧,王豪.长效干扰素：聚乙二醇干扰素研究进展.中华肝脏病杂志2002年2月第10卷第1期.PMID：11856520.

[4]Suo SS, Fu RF, Qin A, Shao ZH, Bai J, Chen SN, et al. Effective management of Polycythemia vera with ropeginterferon alfa-2b. J Hematol. 2024; 13(1-2):12-22.

[5]JAK2V617F MOLECULAR RESPONSE CORRELATES WITH EVENT-FREE

SURVIVAL IN AN EARLY POLYCYTHEMIA VERA POPULATION，2024 EHA, Abstract S219

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备受期待的罗培干扰素获批上市了，PV病友们对此有什么想法？

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