随着免疫治疗方法的发展，复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗得到了改善，但复发的儿童T细胞ALL/淋巴细胞淋巴瘤（LL）的治疗仍因免疫靶点的缺乏等因素而面临挑战。达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源化IgGκ单克隆抗体，CD38高度表达于T细胞ALL原始细胞、低表达于B胞ALL原始细胞的特点为在T细胞ALL/LL患者中使用达雷妥尤单抗提供了基本原理。最近一项II期临床试验对达雷妥尤单抗联合化疗在复发B细胞ALL儿童患者和复发T细胞ALL/LL儿童和成人患者中的疗效、安全性及药代动力学进行了研究。
研究方法
DELPHINUS（NCT03384654）是一项开放标签、多中心、II期研究，于2018年6月5日至2022年9月22日期间进行。该研究评估了达雷妥尤单抗联合长春新碱/强的松治疗≥2次复发后的儿童B细胞ALL患者，以及达雷妥尤单抗联合长春新碱/强的松/PEG-天冬酰胺酶/多柔比星再诱导治疗首次复发的儿童和年轻成人T细胞ALL/LL患者。
该研究的主要终点是治疗2个周期内B细胞ALL患者或第1周期末T细胞ALL患者的完全缓解（CR）率，次要终点包括总缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）阴性率和异基因造血干细胞移植（HSCT）率。在第1周期和第2周期第1天和第2周期第22天（仅T细胞组）的给药前和输注结束时、治疗结束时和治疗后第8周采集血清样本进行达雷妥尤单抗的药代动力学评估。此外，还评估了治疗中出现的不良事件（TEAEs）。
研究结果
如图1所示，B细胞ALL队列中，共7例患者被纳入并接受了达雷妥尤单抗联合化疗，从初次诊断到首次接受达雷妥尤单抗治疗的中位时间为2.7年，治疗持续时间中位数为1.2个月，随访时间中位数为3.2个月。T细胞队列共纳入39例患者，包括24例儿童T细胞ALL患者，5例年轻成人T细胞ALL患者和10例T细胞LL患者，中位年龄分别为10.0岁、23.0岁和14.5岁。儿童T细胞ALL、年轻成人T细胞ALL和T细胞LL队列中，从初次诊断到首次使用达雷妥尤单抗治疗的中位时间分别为2.5年、0.6年和0.8年，治疗持续时间中位数分别为2.2个月、1.4个月和2.1个月，随访时间中位数分别为37.5个月、31.7个月和23.0个月。患者特征详见表1。
图1 患者筛选流程图
表1 B细胞ALL和T细胞ALL/LL队列的人口统计学和基线特征
第1周期结束时，儿童T细胞ALL患者、年轻成人T细胞ALL患者、T细胞LL患者的CR率分别为41.7%、60.0%和30.0%（表2）。第2周期结束时，儿童T细胞ALL患者、年轻成人T细胞ALL患者、合并T细胞ALL患者和T细胞LL患者的CR率分别为50.0%、60.0%、51.7%和40.0%，ORR分别为83.3%、80.0%、82.8%和50.0%（图2）。
表2 B细胞ALL和T细胞ALL/LL队列的CR和ORR
图2 患者疗效
在所有接受治疗的分析组中，11例（45.8%）儿童T细胞ALL、1例（20.0%）年轻成人T细胞ALL、12例（41.4%）T细胞ALL（儿童和年轻成人）和5例（50.0%）T细胞LL患者在治疗期间的任何时间都达到了MRD阴性。
在儿童T细胞ALL患者中有18例（75.0%）接受了异基因HSCT，年轻成人T细胞ALL（60.0%）和T细胞LL（30.0%）患者中也各有3例接受了异基因HSCT；至移植的中位时间分别为18.0天、26.0天和20.0天（表3）。
表3 MRD阴性率和T细胞ALL/LL队列异基因HSCT情况汇总
儿童T细胞ALL患者、年轻成人T细胞ALL患者、合并T细胞ALL患者和T细胞LL患者的中位EFS分别为8.9个月、10.3个月、9.5个月和2.9个月，中位OS分别为10.9个月、12.0个月、12.4个月和4.2个月。在达到CR的患者中，儿童T细胞ALL患者、年轻成人T细胞ALL患者和合并T细胞ALL患者的中位RFS分别为19.4个月、9.4个月和19.4个月，T细胞LL患者的中位RFS无法评估。
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各组中最常见的3/4级TEAE是血液学事件（表4）。在1例儿童B细胞ALL患者、12例（50.0%）儿童T细胞ALL患者、2例（40.0%）年轻成人T细胞ALL患者和3例（30.0%）T细胞LL患者中报告了3/4级感染，在3例（42.9%）儿童B细胞ALL患者、16例（66.7%）儿童T细胞ALL患者和4例（80.0%）年轻成人T细胞ALL患者和7例（70.0%）T细胞LL患者中报告了严重TEAE。
表4 B细胞ALL和T细胞ALL/LL队列的TEAEs
在儿童T细胞ALL患者中，第1周期第1天输注结束时血清中达雷妥尤单抗的平均（标准差[SD]）峰浓度为263（8.18）μg/mL，在第2周期第22天输注结束时增加至763（185）μg/mL（约2.9倍），表明在每周给予达雷妥尤单抗后发生了蓄积。第2周期第1天和第22天用药前的血清谷浓度平均值（SD）分别为324（184）μg/mL和369（105）μg/mL。
研究结论
该研究结果表明，达雷妥尤单抗可以安全地与化疗联合用于复发/难治性T细胞ALL/LL的儿童和年轻成人患者，并允许大多数患者过渡到HSCT，大多数患者在移植后造血功能重建成功。达雷妥尤单抗与其他药物联合使用或在新诊断或首次复发的T细胞ALL/LL患者中的临床活性有待进一步研究。
参考文献：
Bhatla T, Hogan L MD, Teachey DT, et al. Daratumumab in Pediatric Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia or Lymphoblastic Lymphoma: DELPHINUS Study. Blood. Published online August 16, 2024. doi:10.1182/blood.2024024493.
编辑：Earth
审校：Quinta
排版：Earth
执行：Earth
