多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。目前，MM患者仍不可避免地会面临复发/难治（RR）的困境，且该疾病尚无法治愈。为改善患者预后，优化MM的规范性管理，本期《MM患者更优预后、更长生存，始于VGPR》系列报道将聚焦MM患者治疗达≥非常好的部分缓解（VGPR）的重要性，以及新一代蛋白酶体抑制剂（PI）卡非佐米的疗效及安全性。
新药时代，MM患者疗效应至少达VGPR。VGPR与更长的无进展生存期（PFS）、更低的经济负担、更精准的患者分层息息相关。
近年来，随着新药不断问世，MM患者的生存率得以提高，生存时间不断延长。然而，大多数MM患者终将面临复发，且随着治疗线数的增加，患者的缓解率逐渐降低。一项纳入4997例MM患者的真实世界调查数据显示，随着治疗线数的后移，患者的缓解率逐渐降低，中位PFS也逐渐缩短1。目前，多线复发的MM患者以提高生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度的缓解2。因此，如何提高RRMM患者PFS成为目前大众关注的焦点，从患者缓解和生存的关系来看，缓解深度与生存期关系密切，其中VGPR是MM疗效评价的重要指标之一，而高质量缓解（≥VGPR）与更低的早期复发风险相关3，患者达到≥VGPR有望实现长期的疾病控制，从而延长生存。除了与更长生存期相关，≥VGPR还可用于患者的精准分层：在微小残留病灶（MRD）评价中考虑VGPR患者，或可增加基于MRD缓解进行患者分层的准确性4。目前临床追求最佳疗效和更深度的缓解，但在MRD时代，仅以完全缓解（CR）为前提可能造成MRD数据缺失，有一定局限性4。
就RRMM患者而言，通常较难经药物治疗后达到MRD阴性或CR状态。不过，新药的研发与应用，使得大部分患者疗效可达到VGPR。目前走进临床的新药有新一代PI和免疫调节剂、单抗类药物、小分子药物、细胞免疫治疗等，相关靶点研究如火如荼。在上述众多新药中，卡非佐米作为新一代PI选择性共抑制β2+β5，对蛋白酶体具有高选择性5，其联合方案显著改善了RRMM患者的高质量缓解率和生存，为RRMM患者带来了新希望。对于老年尤其是虚弱老年患者，为避免不良预后的增加，在治疗方案的选择上可优先考虑两药联合方案2。ENDEAVOR研究表明，54%使用卡非佐米联合地塞米松（Kd）方案患者达到≥VGPR，其PFS、总生存期（OS）均长于使用硼替佐米联合地塞米松方案（Vd）患者，提示Kd方案可为RRMM患者带来高质量缓解和长期生存。
RRMM患者的挽救治疗选择需要仔细评估可能实现的临床益处和可能对患者健康相关生活质量产生负面影响的治疗的潜在毒性6。而一些靶向治疗药物需要长期持续用药，治疗时长的延长，不仅会增加患者的经济负担，还可能带来潜在毒性。虽然大部分药物长期应用的目的是为达到更深缓解，但由于经济因素或患者体能状态的影响，个别患者仅达部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后就终止了治疗。但有研究指出，相较疗效评价为疾病进展（PD）和SD的患者，达到≥VGPR的MM患者每月平均成本更低，且需住院的患者比例更低（11~16 vs 27~28%）7。
因此，为了有效改善RRMM患者的预后和生存，可以将患者达到VGPR作为起始点和重要切入点。以达到VGPR为开端，能够为患者带来更多的治疗信心，使其更积极地配合后续的治疗过程，形成一个良性的治疗循环。
ENDEAVOR是一项III期随机对照试验，该试验入组了既往接受过1-3次治疗的929例RRMM患者。将患者1：1随机分配至Kd组与Vd组，患者接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。本研究的主要终点为PFS，次要终点为OS和安全性等8。
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已报道的ENDEAVOR第一次中期分析结果显示，Kd组实现≥VGPR的患者比例显著高于Vd组，分别为54%和29%，Kd组的PFS显著长于Vd组（18.7个月vs 9.4个月）9。截至第二次中期分析日期，Kd组和Vd组的中位随访时间分别为37.5个月和36.9个月，Kd组与Vd组的中位OS分别为47.6个月和40.0个月（p=0.01）。Kd组在延缓疾病进展方面的结果优于Vd组，在意向治疗人群中，Kd组患者至下一次治疗的中位时间为26.3个月，Vd组患者为14.4个月。
相较于Vd组，Kd组的患者在VGPR、PFS、OS方面有显著临床意义的改善。
随着新药与新治疗方法的持续涌现，MM患者的整体预后状况已得到显著改善。但鉴于MM遗传学特性的高度不稳定性，多数患者特别是多次复发的患者，其预后依然不容乐观。因此，迫切需要研发全新作用机制的药物或与新药联合使用，以提升RRMM患者的疗效，延长其生存时间。目前RRMM患者的主要治疗目标为提高患者的生活质量，并在此基础上尽可能获得最大程度缓解。高质量缓解（≥VGPR）是重要的临床疗效指标，达到≥VGPR有望延长患者生存和提高患者生存质量。无论是新诊断还是复发的MM患者，在新药时代，治疗目标至少需要达到VGPR及以上疗效，在可耐受的情况下，追求MRD持续阴性，以期获得更长生存和更佳获益。以卡非佐米为基础的联合用药方案不仅可使RRMM患者达到高质量缓解，而且基于卡非佐米的两药联合方案亦是老年MM患者的有效且安全的治疗选择。
ENDEAVOR研究结果显示Kd方案可使54%患者达到≥VGPR，且PFS显著优于Vd组，第二次中期分析结果表明接受Kd方案患者的OS相较于接受Vd方案患者有显著改善。目前，卡非佐米方案已被多个国内外指南推荐用于RRMM的治疗，随着后续临床研究的持续进行，有望进一步拓展卡非佐米在RRMM治疗领域的应用潜力。自2022年卡非佐米在中国商业化上市，并于2023年进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》以来，国内卡非佐米的可及性大大提升，为中国MM患者治疗达≥VGPR提供了极大便利。
参考文献：
1.Yong K, Delforge M, Driessen C, et al. Br J Haematol. 2016 Oct;175(2):252-264.
2.中国医师协会血液科医师分会, 等.中华内科杂志, 2022, 61(5) : 480-487.
3.Corre J, et al. Haematologica. 2020;105(9):e480-e483.
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5.Thibaudeau TA, et al. Pharmacol Rev. 2019;71(2):170-197.
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8.Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2017;18(10):1327-1337.
9.Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2016;17(1):27-38
编辑：Cirrus
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