尽管多发性骨髓瘤(MM)的治疗取得了重大进展,使患者的缓解率和生存率得到巨大改善,但目前MM仍无法治愈,反复复发无法避免1。在骨髓瘤的临床诊疗过程中,疗效评估是非常重要的环节,可了解患者的病情变化,及时调整治疗方案并评估预后2。
近日,由中华医学会、中华医学会血液学分会主办的中华医学会第十八次全国血液学学术会议在武汉市顺利举行。值此之际,医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授解读MM疗效评估现状及未来发展方向等问题,以飨读者。
医脉通:MM的疗效评估对了解患者病情和及时调整治疗方案至关重要。请您谈谈目前MM的疗效评估包括哪些内容?
蔡真教授
目前MM已经进入慢病管理时代。整个治疗过程包括诱导治疗、巩固治疗以及后续的维持治疗。在治疗过程中,需对患者进行定期疗效评估。诱导、巩固和维持治疗期间患者应每3-6个月进行一次疗效评估,以便更好地指导后期用药3-4。
MM患者的疗效评估应首先进行血液学检查,涵盖血常规、血生化(乳酸脱氢酶、血钙等)、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳以及血清游离轻链等。此外,建议患者进行骨髓穿刺和活检。影像学检查着重评估患者治疗后骨病变以及髓外病变改善情况,此环节至关重要3-4。
当前疗效评估标准依照国际骨髓瘤工作组(IMWG)的规定,分为严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD)。此外,微小残留病(MRD)检测对评估疗效和预后具有重要意义,常用多参数流式细胞术、二代测序(NGS)等方法进行检测3-4。
IMWG推荐在常规疗效评估基础上进行骨髓样本的MRD检测。若患者MRD持续阴性,提示预后良好。若二代流式和NGS检测骨髓MRD阴性并且影像学检测阴性,且至少间隔1年两次检测均为阴性,则可认定为持续MRD阴性;二代流式MRD阴性是指运用二代流式检测骨髓无表型异常的克隆性浆细胞,最低检测敏感度为105个有核细胞中可检测出一个克隆性浆细胞。通常选用两管八色的EuroFlow技术和一管十色技术,分析活体细胞数达到2×106~5×106个细胞。此外,可选择NGS检测MRD,采用巢式PCR扩增结合NGS深度测序方法检测骨髓中的肿瘤浆细胞3-4。
对于初诊时影像学为阳性的患者,在治疗过程中重新评估其影像学是否转阴很有必要。在NGS或二代流式检测基础上进行PET/CT检查,若所有高代谢病灶消失,或病灶的SUV值低于纵隔血池,则认定髓外病变治疗结果为阴性。针对肾功能不全、髓外病变、浆细胞白血病等情况,需进行针对性评估和监测。同时需关注临床症状,初诊时有血钙增高、肾功能损害、贫血和骨病(CRAB)表现的患者,只有当上述症状得到显著改善,方可认定临床有效5。
医脉通:在评估MM的治疗效果时,您认为哪些缓解程度指标最为关键?在治疗过程中,应如何设定并追求阶段性目标,以确保患者获得更长的生存期并提高生活质量?
蔡真教授
目前,国内外指南建议将MRD阴性作为MM患者的治疗目标。然而,要实现MRD阴性,必须经过前期的治疗。一项回顾性研究6显示,达到≥VGPR的患者与达到<VGPR的患者相比,早期复发的风险降低了约76%(OR 0.24,P<0.001)。在MRD检测时代,仅以CR为前提的疗效评估存在一定局限性。在MRD评价中可考虑基于VGPR患者,或可增加基于MRD缓解进行患者分层的准确性7。
在新药时代,具有不同作用机制的新药不断涌现,使得MM患者能够获得良好的临床疗效。无论是新诊断的还是复发MM患者,最终目标是实现MRD阴性。对于部分无法达到此目标的患者,VGPR是治疗最低目标,也是可行的目标8。若能够耐受治疗,可进一步追求MRD持续阴性,将有助于延长生存期并提升疗效。
医脉通:卡非佐米作为新一代蛋白酶体抑制剂(PI),在复发难治性(RR)MM患者中获得了良好的疗效和安全性。请您解读一下卡非佐米治疗RRMM患者的疗效数据?
蔡真教授
卡非佐米是新一代PI,选择性共抑制β2+β5,对蛋白酶体具有高选择性9,在中国获批的适应症是与地塞米松联合用于治疗RRMM成人患者,患者既往至少接受过2种治疗,包括PIs和免疫调节剂。该药尤其适用于硼替佐米耐药患者,可显著改善RRMM患者的缓解率和生存率,为这类患者带来了新希望。
ASPIRE研究10显示,卡非佐米联合来那度胺和地塞米松方案(KRd)较Rd方案显著改善无进展生存期(PFS)和缓解率。KRd组和Rd组中位PFS分别为26.3个月和17.6个月(P=0.0001)。≥VGPR率分别为69.9%和40.4%(P<0.001)。
EMN011/HOVON114研究11显示,使用8个周期卡非佐米、泊马度胺和地塞米松(KPd)治疗首次复发MM患者,至首次缓解的时间为2个月,37%的患者达到≥CR,75%患者达到≥VGPR,MRD阴性率达65%。移植后使用Pd方案治疗患者的PFS长达27个月。
CANDOR研究12显示,卡非佐米联合达雷妥尤单抗和地塞米松(KDd)方案较Kd方案显著延长RRMM患者的PFS,KDd组的中位PFS尚未达到,而Kd组的中位PFS为15.8个月,P=0.0027;KDd组的总缓解率(ORR)显著提高(84% vs 75%,p=0.008),≥VGPR率提高(69% vs 49%),第12个月时达CR且MRD阴性率显著提高10余倍(13% vs 1%,p<0.0001)。
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医脉通:目前MM的疗效评估系统仍存在一些局限性,有待进一步改善。请您谈谈,为了进一步优化疗效评估效果,需要从哪些方面进行努力?
蔡真教授
目前MM的疗效评估依据现有的IMWG推荐,尚存在诸多未满足的需求。首先,需纳入更多生物学标志物,以提升疗效评估的准确性。其次,评估应采用多种方法相结合的方式,综合评估患者的骨髓情况以及影像成像情况,从而全面评估患者肿瘤残留。在进行检测时,应制定统一标准,确保整个评估流程和报告的规范化。此外,结合人工智能和放射组学等最新技术,借助人工智能技术分析图像,可提高患者预后评估的精准度13。
蔡真 教授
浙江大学医学院附属第一医院
医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师
多发性骨髓瘤治疗中心主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员
浙江省医学会血液学分会候任主任委员
中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长
中国医药教育协会血液学专委会副主任委员
中国免疫学会血液免疫专委会常委
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组副组长
参考文献:
1.Rodriguez-Otero P, et al. Cancer Treat Rev. 2021;100:102284.
2.Cedena MT, et al. PLoS One. 2020;15(8):e0237155.
3.中国医师协会血液科医师分会,等. 中华内科杂志,2022,61(5):480-487.
4.Kumar S,et al. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328-e346.
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Multiple Myeloma Version 4.2024
6.Corre J, et al. Haematologica. 2020;105(9):e480-e483.
7.Paiva B, et al. Blood. 2022;140(23):2423-2428.
8.Philippe Moreau,et al. Blood (2011) 117 (11): 3041–3044.
9.Thibaudeau TA, et al. Pharmacol Rev. 2019;71(2):170-197.
10.Stewart AK, et al. N Engl J Med. 2015;372(2):142-152.
11.Sonneveld P, et al. Hemasphere. 2022;6(10):e786.
12.Dimopoulos M, et al. Lancet. 2020;396(10245):186-197.
13.Kraeber-Bodéré F, et al. J Nucl Med. 2023;64(9):1331-1343.