大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种来源于B淋巴细胞的异质性肿瘤，虽然免疫化疗模式的应用显著提高了治愈率，但仍有40%~50%患者会出现难治或复发，进展为复发/难治性（R/R）LBCL1。近年来，随着CAR-T、双特异性抗体等新治疗方案的获批，逐渐改写LBCL二线及后线的治疗格局，为R/R LBCL患者带来治愈的希望。
CAR-T治疗作为一种创新疗法，在LBCL的治疗中已经占据了不可替代的地位。请您结合您的临床经验，分享一下CAR-T治疗在LBCL领域的应用现状以及其面临的挑战与蕴含的机遇？
张薇教授
在LBCL治疗领域，自1998年免疫化疗成为里程碑之后，后续的治疗方案在疗效上难以超越R-CHOP方案。CAR-T治疗的出现是又一重要里程碑。ZUMA-1研究的观察时间长，3年后方才出现平台期，复发少，患者的4年总生存（OS）率2达44%，5年OS率3达42.6%，表明CAR-T治疗在LBCL治疗中具有良好的应用前景。
CAR-T治疗的全程管理至关重要，包括选择合适患者、确定治疗时机以及个体化治疗（如桥接方案、联合或维持治疗方案的选择）等4。此外，疗效评估方面，PET/CT较敏感，循环DNA（ctDNA）与PET/CT可互补5，有助于识别出可能治愈的患者，以便早期干预。
随着包括CAR-T在内的新型疗法及方案的持续涌现，R/R LBCL患者的治疗选择日益丰富。在治疗策略制定时，您会考虑哪些因素以最大化患者的获益？
张薇教授
为R/R LBCL患者制定治疗方案，需综合考虑多种因素。首先，要考虑目前的R/R LBCL治疗模式的变化。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种新药/疗法，但是R/R LBCL的治疗模式因CAR-T被批准用于二线治疗而发生了改变。对于原发耐药或早期复发患者，既往通常进行移植处理，但根据ZUMA-7研究结果，这些患者使用CAR-T治疗可能获得更好的疗效，因此被重新考虑使用CAR-T治疗而非移植，从而导致移植患者的比例降低。
其次，要考虑现有疗法的获批适应症、疗效等因素。目前，CAR-T和双特异性抗体是治疗R/R LBCL疗效较突出的两种疗法。靶向CD19的CAR-T阿基仑赛已在ZUMA-1、ZUMA-7、ZUMA-12以及ZUMA-23等研究中证实了其在LBCL患者中良好的疗效和安全性。阿基仑赛目前已被批准用于≥2线治疗，包括一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的R/R LBCL患者；而双特异性抗体则获批用于既往经过至少2线治疗的R/R弥漫大B细胞淋巴瘤患者（DLBCL）；疗效方面，双特异性抗体治疗的完全缓解（CR）率约为30%-40%，而CAR-T相对更高，约为50%-60%6。并且，双特异性抗体相关研究的随访时间尚不足2年，需要延长随访时间以便进一步评估其疗效。相比之下，阿基仑赛拥有≥5年的长期随访数据，为患者的长期生存带来了更坚实的希望与保障。此外，要考虑适用人群的差异。适合CAR-T与自体干细胞移植（ASCT）治疗的人群不同，身体状况不佳或虚弱（unfit/frail）的患者仍然能够进行CAR-T治疗。
👉参与经验分享
分享“抗癌心路”，帮您发表在公众号上，抒发心情自我排解、影响并帮助更多患友；也可以随时向我们提供选题建议，或转发、点评我们的科普文章。
👉参与科普活动
群主会不定期做各种科普小活动，并有礼品赠送
👉加入疾病群
添加小助手，拉您进病种群，有问题或需要帮助可直接在疾病群向医生、营养师提问。
长按二维码
进入癌友指南俱乐部
张薇教授
为了进一步增强CAR-T的疗效，对于存在大肿块、TP53突变、双打击或IPI评分很高等患者，可考虑联合治疗。目前，CAR-T联合方案主要包括联合靶向药物、放疗和移植等。
CAR-T联合利妥昔单抗是较常见的联合靶向药物的方案。肿瘤细胞高表达免疫检查点分子，可使CAR-T细胞耗竭，因此国内外有学者尝试CAR-T联合PD-1单抗的方法，亦取得了积极的结果。此外，国内学者进行了CAR-T联合小分子靶向药如BTK抑制剂、来那度胺等的相关研究，并在国际会议中进行了相关研究报告。
国内学者在自体造血干细胞移植（ASCT）序贯或联合CAR-T方面探索较多。ASCT联合CAR-T可减少肿瘤负荷，增加体内CAR-T细胞扩增10。单中心数据11显示，ASCT序贯CAR-T的完全缓解（CR）率可达70%以上，整体生存率比只用CAR-T治疗提高约10%-15%，在原发和继发性中枢神经系统淋巴瘤和TP53突变患者中效果可能更佳。
张薇教授
同时，针对如何选择合适患者并在最佳时机进行治疗等问题，应达成共识，避免拖延患者病情，导致患者状态不佳、耐药程度增加和免疫耗竭，最终使CAR-T治疗失败或疗效不佳。对于高危患者，如治疗一年内进展，应考虑CAR-T治疗。此外，针对CAR-T常见的不良反应，目前在临床中已经拥有相对成熟的处理方案。今后可在此基础上继续优化，以进一步提高CAR-T的安全性，为患者的CAR-T治疗保驾护航。
CAR-T治疗需要个体化治疗，可根据基因亚型或ctDNA检测结果等情况确定治疗方案，从患者选择、单采、桥接、预处理，到后续的联合治疗或维持治疗，再到随访和监测，形成系统化管理模式，提高治疗效果，使更多患者受益。
CAR-T治疗在LBCL领域取得了重大突破，其疗效显著，拥有长期随访数据，为患者长期生存提供了坚实保障。随着不同机制新药的问世，联合治疗方案呈现多样化，进一步提升了CAR-T治疗效果。展望未来，CAR-T治疗在多学科协作下将不断进步。通过加强培训、扩充治疗中心、加大教育投入等措施，让更多患者受益。同时，广大临床医生需要持续优化CAR-T患者选择、治疗时机等方面，为LBCL患者带来更多治愈希望，推动肿瘤治疗迈向新高度。最终实现R/R LBCL治疗模式的革新，为患者长期生存赋能。
张薇 教授
北京协和医院，血液内科主任医师，硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇
参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
参考文献：
1.Iacoboni G, et al. Cancer Med. 2021;10(10):3214-3223.
2.Caron Jacobson,et al.Blood (2021) 138 (Supplement 1): 1764.
3.Sattva S. Neelapu,etal.Blood (2023) 141 (19): 2307–2315.
4.Cappell KM, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jun;20(6):359-371.
5.Zhou L,et al. J Cancer. 2021;12(18):5423-5431.
6.Major A, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):370-381.
7.Uslu U, et al. Cancer Cell. 2024 Aug 12;42(8):1319-1325.
8.杨赟,孙维凯. 中华放射肿瘤学杂志,2023,32(7):651-656
9.Liu W, et al. J Immunother Cancer. 2024;12(4):e008857.
10.Eigendorff F, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(5):224.
11.Liu W, et al. J Immunother Cancer. 2024 Apr 16;12(4):e008857.
12.Lei M, et al. Future Oncol. 2024 Jun 24:1-13.
