重点内容摘要
醛固酮通过激活盐皮质激素受体（MR）调节基因转录，导致纤维化和炎症。在生理状态下，盐皮质激素（如醛固酮）与 MR 结合发挥调节作用，但在一些病理情况下，如慢性肾脏病（CKD）和心力衰竭，醛固酮水平升高或组织对醛固酮敏感性增加，导致 MR 过度激活。在糖尿病肾脏病变的发病及进展过程中发挥着重要的作用，醛固酮已被证实会直接引起肾组织损伤，从而导致蛋白尿的增加。不仅如此，醛固酮水平过量会导致心衰、高血压和 CKD 等疾病。
MR 拮抗剂（MRA）主要分为甾体类和非甾体类两类。甾体类 MRA 的主要代表为螺内酯和依普利酮。非奈利酮是高选择性和特异性的非甾体类 MRA。
非奈利酮与螺内酯、依普利酮结构不同。非奈利酮的结构属于二氢萘啶化合物，半衰期更短，活性代谢产物代谢快。非奈利酮与 MR 结合方式不同于甾体类 MRA，非奈利酮具有较高的MR结合率。同时，非奈利酮对MR的选择性高于其他类固醇激素受体。此外，非奈利酮与其他受体和离子通道相互作用少，提示药物相互作用较小，对血压的影响较小。非奈利酮在集合管中的浓度相对减低，从而导致钾离子的重吸收程度降低，减少高钾血症的风险。因此，非奈利酮对高钾的耐受性优于螺内酯和依普利酮。
一、非奈利酮主要作用机制
1、阻断 MR 的过度激活：非奈利酮能高度选择性地与 MR 结合，阻断醛固酮与 MR 的结合，从而抑制下游一系列信号通路激活。
2、抑制炎症和纤维化：MR 过度激活会导致组织炎症和纤维化，非奈利酮通过抑制MR的过度激活，减少炎症细胞浸润和纤维化相关基因的表达，从而发挥抗炎和抗纤维化作用。
3、减少氧化应激：非奈利酮能够降低氧化应激水平，改善血管内皮功能，减少超氧阴离子水平。
4、对心脏和肾脏发挥保护作用：非奈利酮对心血管和肾脏具有协同保护作用。在心脏方面，非奈利酮可以减少水钠潴留，降低血压，减轻心脏前负荷；同时抑制心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖和胶原沉积等导致心脏纤维化和重构的过程，保护心脏功能。在肾脏方面，非奈利酮可以减少肾脏炎症细胞浸润，降低炎症因子表达和释放，减轻肾脏炎症损伤。同时，抑制肾间质纤维化，减少胶原蛋白合成，有助于维持肾小球滤过率，减少蛋白尿，延缓 CKD 进展。
二、重要研究进展
1、心力衰竭（HF）
FINEARTS-HF 研究：在 2024 年欧洲心脏病学会年会（ESC）上发布的这项 III 期研究结果表明，与安慰剂相比，非奈利酮可使 HFmrEF/HFpEF 患者主要终点事件发生风险显著降低 16%，且改善患者的生活质量，为非奈利酮在 HFmrEF/HFpEF 患者中的应用提供了明确的循证证据。
HFimpEF 亚组分析：非奈利酮在减少不良心血管事件方面表现出一致的安全性和有效性，无论患者是否具有 LVEF < 40% 的病史。
2、糖尿病肾病（DKD）
FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 研究：这两项 III 期临床研究的汇总分析显示，非奈利酮显著降低了糖尿病肾病患者的心血管和肾脏事件风险。具体而言，非奈利酮显著降低了肾脏复合终点风险达 43%，并有效延缓了 eGFR 的下降。
非奈利酮在中国 T2DM 相关 CKD 人群中的研究：FIDELIO-DKD 研究的中国亚组结果显示，非奈利酮在中国 2 型糖尿病相关慢性肾病患者中表现出卓越的肾心双重获益，尤其是肾脏获益比全球人群更优。这为非奈利酮在中国患者中的应用提供了有力的证据支持。
3、 真实世界研究
在一项针对中国非糖尿病慢性肾脏病（ndCKD）患者的真实世界研究中，非奈利酮显著降低了 24 小时蛋白尿水平，且未引起高钾血症等不良反应。
FINE-REAL 研究：FINE-REAL 研究是一项前瞻性、单臂研究，研究于 2022 年 6 月启动，预计将于 2028 年 1 月完成。该研究的中期结果显示，非奈利酮在真实世界中具有广泛的临床适用性和良好的耐受性。
4、 综合研究
FINE-HEART 研究：这项研究对三项关键性 III 期临床研究（FINEARTS-HF、FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD）进行了预设汇总分析，结果显示非奈利酮在兼有心血管、肾脏和代谢类疾病的高危患者群体中具有显著的心肾获益。
这些研究进展表明，非奈利酮在心力衰竭和慢性肾脏病的治疗中具有重要的临床应用潜力和广泛的应用前景。
三、临床应用讨论
● 非奈利酮在 DKD 管理中的定位：与其他治疗（如 SGLT2 抑制剂）的协同作用和差异化优势。
传统甾体类 MRA 螺内酯，由于存在受体交叉反应性及高钾血症的风险，未在 CKD 领域进行深入探索。非奈利酮，已被证实对糖尿病合并 CKD 患者具有明确的肾脏及心血管保护作用，长期使用可显著降低患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且对血钾影响较小。
1、非奈利酮与 RASi 联用
由于糖尿病合并 CKD 患者存在 MR 过度激活，单独使用 RASi 治疗 CKD 时，容易出现「醛固酮逃逸现象」。非奈利酮可高选择性阻断 MR 过度激活，已有证据表明，即使对于已使用 RASi 的糖尿病合并 CKD 患者，非奈利酮仍可进一步降低 UACR，达到肾心双重获益。
2023 版 ADA 指南推荐使用常规 ACEI 或 ARB 治疗的糖尿病合并 CKD 患者，可以联合非奈利酮以降低 CKD 进展风险，改善心血管结局（A 级推荐）。
2、非奈利酮与 SGLT2i 联用
SGLT2i 是糖尿病合并 CKD 患者的首选降糖药。非奈利酮作用靶点 MR 分布较广，肾脏、心脏、血管均有表达，其可通过阻断 MR 过度活化直接抑制靶器官炎症及纤维化。
现有关于非奈利酮与 SGLT2i 联合治疗的研究主要来源于 FIDELITY 研究的一个人群亚组分析，有 877 例（6.7%）基线使用 SGLT2i 的患者，分析结果显示，非奈利酮治疗获益与有无使用 SGLT2i 无关，在基线使用 SGLT2i 的基础上，非奈利酮依旧可进一步降低肾脏复合终点事件与心血管不良事件发生风险，降低 UACR 达 37%，与安慰剂组相比，非奈利酮联合 SGLT2i 治疗组高钾血症发生率更低（分别为 10.3% 和 2.7%），存在联合治疗肾心获益更佳、高钾血症发生率更低的效果。
● 在心血管疾病管理中，其效果是否与传统 MR 拮抗剂（如螺内酯）相似或更优？
非奈利酮与其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）药物相比，具有以下优势：
（1）更高的选择性：非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，可与 MR 立体结合，结合位点更多，与 MR 特有的 Ala-773 和 Ser-810 残基结合，结合特异性更高。另外，非奈利酮不与糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体结合，选择性更高。
（2）均衡的组织分布：非奈利酮在心脏和肾脏中以 1:1 分布，这种特点使其除了兼顾心血管及肾脏获益外，也可降低高钾血症的风险。
（3）较低的高钾血症风险：非奈利酮在集合管中的浓度相对减低，从而导致钾离子的重吸收程度降低，减少高钾血症的风险。因此，非奈利酮对高钾的耐受性优于螺内酯和依普利酮。
（4）更少的药物相互作用：非奈利酮对多种酶和离子通道无显著影响，潜在的药物相互作用有可能较少。
● 虽然非奈利酮在诸多研究中展示了良好的疗效，但其在实际应用中仍面临一些挑战，如高成本、潜在的高血钾风险，以及需要优化用药人群。如何选择合适的患者亚群？是否应基于血钾水平、eGFR 或其他生物标志物？
目前的指南共识推荐
1、糖尿病合并 CKD 伴 UACR ≥ 30 mg/g 人群：推荐对于 UACR ≥ 30 mg/g 的糖尿病合并 CKD 患者应尽早使用非奈利酮以降低远期不良事件进展风险。
2、糖尿病合并 CKD 伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或 ASCVD 高风险人群：推荐对于存在糖尿病合并 CKD 伴 ASCVD 或 ASCVD 高风险人群，及早使用非奈利酮以降低心血管不良事件发生风险。
应用非奈利酮需要注意
1、血钾管理
非奈利酮治疗相较传统 MRA 半衰期更短，肾心分布平衡，表现出更低的高钾血症发生率。但由于糖尿病合并 CKD 患者是高钾血症的高危人群，因此，患者应用非奈利酮治疗时仍应密切关注血钾水平；同时，与其他升高血钾的药物联用时需密切监测血钾。
对治疗过程中有持续高钾血症风险，又需要继续治疗以控制 CKD 进展的患者，或可联合钾离子结合剂、排钾利尿剂等降血钾措施，并采取更密切的血钾监测。
2、用药早期 eGFR 变化
非奈利酮与 RASi 和 SGLT2i 相似，均会在用药起始阶段快速影响肾小球血流动力学，因而在治疗早期均可出现 eGFR 较明显的下降，多集中在起始治疗的 1 个月内。
对于基线 eGFR < 30 ml·min-1·（1.73 m2）-1 的患者，建议谨慎使用非奈利酮，并增加治疗早期 eGFR 监测频次。临床上若非奈利酮与 RASi 和（或）SGLT2i 联合使用，除血钾水平外，也应充分评估和监测 eGFR 水平。
3、血压监测
非奈利酮对糖尿病合并 CKD 患者的血压影响约为 3 mmHg。考虑到糖尿病合并 CKD 患者多合并高血压，非奈利酮与其他降血压药物联合使用时会增加低血压风险，联合治疗时需注意监测血压，防止晕倒、晕厥的发生。
圆桌讨论
在 2025 年 1 月 4 日举办的心血管代谢年终盘点线下会上，广东省人民医院的陈鲁原教授、四川省人民医院的李贵森教授、复旦大学附属中山医院徐汇医院的杨靖教授针对非奈利酮展开了相关讨论。
杨靖教授：
非奈利酮首先在糖尿病肾病领域有两个重要研究，FIGARO-DKD 研究和 FIDELIO-DKD 研究，这两个研究分别证实了非奈利酮对糖尿病肾病具有获益，同时，两项研究也发现了非奈利酮对于心衰方面具有临床获益。
在 2024 年 ESC 会议上公布了非常具有突破性的 FINEARTS-HF 研究，提示非奈利酮的研究人群从糖尿病肾病转移到了心力衰竭人群，展现出心力衰竭获益潜力。FINEARTS-HF 研究纳入全球 37 个国家的 653 个研究中心的 6001 例 LVEF ≥ 40% 的有症状心力衰竭患者，1:1 随机分为非奈利酮组（非奈利酮最大剂量滴定至 40 mg，每天一次）或安慰剂组。
该研究具有以下三个特点：
1、FINEARTS-HF 研究采用复合终点事件，主要研究终点包括心血管死亡和总体心力衰竭事件，研究结果表明，与安慰剂相比，非奈利酮可使心衰患者主要终点事件发生风险显著降低 16%。
2、FINEARTS-HF 研究的长效获益亚组分析提示：与安慰剂相比，非奈利酮可使 55 岁 HFmrEF/HFpEF 患者无事件生存期显著增加 3.1 年，使 65 岁 HFmrEF/HFpEF 患者无事件生存期显著增加 2 年。
3、《Circulation》发表的 FINEARTS-HF 研究 LVEF 亚组分析，将心衰人群根据 LVEF 分成 40~50%，50~60%，> 60% 三组。非奈利酮在前两组具有非常好的获益。此外，将 LVEF 作为一个连续变量进行分析，非奈利酮降低主要终点事件的一致获益在不同 LVEF 范围内无变化。所以，正是在糖尿病肾病这个大的背景之下，有这样多优秀的结果，也使非奈利酮成为 2024 年心血管热词。
李贵森教授：
非奈利酮在糖尿病肾病中的应用已经扩展到 eGFR > 25 mL/min/1.73 m2的患者。即对于 eGFR > 25 mL/min/1.73 m2 的患者，非奈利酮的心肾获益都是非常明显的，尤其可以降低尿蛋白。有意思的是，非奈利酮对于亚洲人群，尤其是中国人群的获益比较明显。推测原因可以和我们的盐摄入量较高和生活方式有关。
对于 CKD 患者，心衰并发症往往同时出现，非奈利酮可以同时降低心、肾并发症，从而降低硬终点的事件，这个是非常明确的结果。这两年的热点在于研究非奈利酮对于非糖尿病肾病的作用。目前针对这一问题，正在进行大型临床研究，尤其是在临床实际中也发现，将非奈利酮用于非糖尿病肾病的治疗，如 IgA 肾病，也具有临床获益。因此，以上提示非奈利酮对于中国人群，降尿蛋白效果可能优于西方人群，具体机制还需要进一步探讨。
除此之外，非奈利酮还具有显著的抗纤维化作用。因此，对于没有蛋白尿但存在肾功能衰竭的患者，非奈利酮可能也具有临床获益。但由于该类患者病情进展较慢，所以可能需要更长时间的观察。
陈鲁原教授：
醛固酮与盐皮质激素受体（MR）结合后，进一步异位进入细胞核，进一步招募多种调节因子，调控醛固酮的靶基因转录。传统甾体类 MRA 螺内酯可以抑制共调节因子的募集，从而抑制醛固酮的活性。非甾体类 MRA 非奈利酮的空间结构不同于螺内酯，与 MR 立体结合位点更多，结合特异性更高，抑制调剂因子的招募能力显著高于螺内酯。因此，非奈利酮抗纤维化作用强于螺内酯。
除此之外，非奈利酮具有 MR 的反向激动作用，即在没有醛固酮的作用，非奈利酮仍具有抑制盐皮质激素的固有活性，这是醛固酮不具备的。不仅如此，非奈利酮在心脏和肾脏中以 1:1 分布，这种特点使其除了兼顾心血管及肾脏获益外，也可降低高钾血症的风险。
但非奈利酮也有其局限性，其半衰期很短。大规模临床试验证实螺内酯对于难治性高血压具有显著疗效，因此，多个临床指南推荐螺内酯用于难治性高血压的治疗方案，但目前非奈利酮还没有治疗高血压的适应症。
策划制作
策划：cc
投稿：shichang@dxy.cn
题图来源：图虫创意
点击「阅读原文」，观看心血管代谢年终盘点线下会直播回放。
