2024 年心血管领域 10 大热词揭晓，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲/缬沙坦得到了心血管领域的广泛关注和深入研究，本文就该药物的背景、机制及近年研究进展，结合专家讨论作出总结，以飨读者。
一、沙库巴曲/缬沙坦的简介
1、结构
沙库巴曲缬沙坦为诺华公司团队开发的全球首个 ARNI，由沙库巴曲和缬沙坦以 1：1 比例以钠盐复合物的形式构成，其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物1-3。因此，沙库巴曲缬沙坦可在拮抗血管紧张素 II 受体的同时抑制 NEP，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。
图 1：沙库巴曲缬沙坦分子结构
图源：参考文献 1
2、剂型
沙库巴曲缬沙坦的剂型包括：
3、获批情况
2015 年 7 月，沙库巴曲缬沙坦获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，上市用于心力衰竭治疗；2015 年 11 月，获欧盟批准，上市用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者；2017 年 7 月，获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准在中国上市，用于 HFrEF 患者的治疗；2021 年 6 月，获 NMPA 批准用于治疗原发性高血压。
二、沙库巴曲/缬沙坦的机制
1、抑制 RAAS 的血管紧张素 II 受体
血管紧张素 II 与血管紧张素 II 1 型受体（AT1）结合后对心血管产生不利作用，促进心力衰竭的发生发展5。
沙库巴曲缬沙坦的成分之一缬沙坦可通过拮抗 AT1、抑制血管紧张素 II 的作用，发挥对心力衰竭的治疗作用6。
2、抑制脑啡肽酶
利钠肽是人体内的一个神经内分泌激素家族，与其相应受体结合后通过激活鸟苷酸环化酶，催化三磷酸鸟苷转变为环磷酸鸟苷，激活信号转导通路，发挥舒张血管、降低血管阻力、排钠利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纤维化的作用7。中性肽链内切酶脑啡肽酶则在利钠肽的降解中起着关键作用8。
沙库巴曲缬沙坦的成分之一沙库巴曲可在进入体内后代谢成有活性的脑啡肽酶抑制剂 LBQ657，通过抑制脑啡肽酶减少利钠肽的降解，升高利钠肽浓度，进而扩张血管，降低血压，抑制心肌肥厚，抑制肾素和醛固酮的释放，降低心脏前后负荷，改善心室重构9。
图 2：沙库巴曲缬沙坦的作用机制
图源：参考文献 10
三、沙库巴曲/缬沙坦的研究进展
1、心力衰竭
（1）HFrEF
沙库巴曲/缬沙坦是首个被证明优于依那普利的药物，用于降低心血管死亡率和心力衰竭住院率。
多中心、双盲、随机对照试验 PARADIGM-HF 研究纳入 8442 例 NYHA 分级为 II~IV 级的 HFrEF 患者并持续随访 27 个月。研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦相比依那普利可使终点事件（因心衰住院或因心血管疾病死亡）发生率下降 20%，全因死亡率下降 16%，同时显著改善心衰患者症状和活动耐力，证实其对慢性心力衰竭患者具有良好的治疗效果、安全性和耐受性11。
（2）射血分数轻度减低的心力衰竭（HFmrEF）
多项基于 PARADIGM-HF 的数据的后续分析（post-hoc analyses）探索了沙库巴曲缬沙坦在 HFmrEF 患者中的效果。虽然这些分析未完全独立验证其在 HFmrEF 中的疗效，但结果表明，在射血分数介于 40% 和 50% 的患者中，沙库巴曲缬沙坦似乎也能带来类似于 HFrEF 患者的临床获益。这些分析显示，沙库巴曲缬沙坦可能在降低心衰住院和死亡率方面对 HFmrEF 人群具有潜在的治疗价值。
一些较新的临床试验（如 Paragon-HF 和 EmpaReg 系列）针对 HFmrEF 进行了更为专门的研究。例如：
（3）射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）
随机、平行、双盲、对照的 Ⅱ 期临床试验 PARAMOUNT 研究证实了沙库巴曲缬沙坦用于射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者的疗效和安全性，并且可能逆转心力衰竭患者的心室重构12。
在后续更大规模（纳入 4600 例 NYHA 分级为 II~IV 级的 HFpEF 患者）的随机、平行、双盲、多中心对照 III 期临床试验 PARAGON-HF 研究中，初步显示了沙库巴曲缬沙坦在 HFpEF 患者中的益处，尤其是对特定亚组（如射血分数接近中间范围的患者），但并未显著降低因心力衰竭住院的总人数和心血管原因死亡率13。
2、高血压
2010 年，一项随机、双盲、安慰剂对照、活性比较研究发现，沙库巴曲/缬沙坦相比缬沙坦具有更好的降压作用，且耐受性良好14。2014 年，一项为期 52 周、门诊、多中心（中国、日本、韩国、台湾和泰国）的开放标签单组研究证实了在亚洲人群中，长期使用沙库巴曲/缬沙坦对高血压患者来说通常是安全且耐受性良好的，并且使血压较基线有显著降低15。
另一项为期 8 周的多中心、随机、双盲、双模拟、平行组、主动对照的 III 期临床研究发现，与继续使用奥美沙坦相比，对于使用 20 mg 奥美沙坦未控制高血压的患者，沙库巴曲/缬沙坦更有效，且总体上更安全16。
国内一项多中心前瞻性研究纳入 66 名中国难治性高血压患者，证实在继续使用其他降压药物的同时，用沙库巴曲缬沙坦替代血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）能显著降低无严重肝肾功能损害的难治性高血压患者的诊室血压和 24 h 动态血压，提高血压达标率17。
3、慢性肾脏病（CKD）
沙库巴曲/缬沙坦不仅在降压方面表现优异，还通过减少蛋白尿和改善肾功能延缓了 CKD 的进展。
随机双盲试验 UK-HARP-III 纳入 414 名 CKD 患者（eGFR 20~60 mL/min/1.73m2），结果显示，12 个月内沙库巴曲缬沙坦降低尿白蛋白／肌酐（UACR）水平与厄贝沙坦类似，并可显著降低血压、肌钙蛋白 I 和氨基末端脑利尿钠肽前体（NT-proBNP）水平18。
PARADIGM-HF 及 PARAGON-HF 研究 CKD 亚组分析结果显示，对于心力衰竭患者，与缬沙坦或依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦可降低严重不良肾脏后果的风险并减缓 eGFR 下降，且与基线肾功能无关19-21。
专家讨论
在 2025 年 1 月 4 日举办的心血管代谢年终盘点线下会上，广东省人民医院的陈鲁原教授针对沙库巴曲/缬沙坦进行了相关讨论。
陈鲁原教授：
ARNI 类药物并非单片复方制剂，而是二元共晶体，在理论机制上提升了被长期忽视的人类体内天然降压系统，即利钠肽系统。利钠肽系统不仅涉及血压，也涉及到心血管其他机制方面，包括抗纤维化、抗炎症、改善血管内皮功能等，因此该类药物在心衰领域独树一帜，可在 RAS 抑制剂使用基础上得到额外的好处。同样，在肾科领域，ARNI 类药物为多靶点治疗，并非其能够替代原有药物，而是建立在原有药物基础之上。
目前在心衰领域，除了传统 HFrEF 或改善终点事件外，ARNI 类药物也可使轻度射血功能减退的患者获益，但是对于完全的射血分数保留的心衰暂未看到良好效果。
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投稿：shichang@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
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