心力衰竭（心衰）作为一种渐进性疾病，在近 20 年间，其类型分布已发生显著变化。根据一项涉及 110,000 例美国心衰住院患者的研究[1]显示，从 2005 年至 2020 年，心衰住院率的预测轨迹呈现出射血分数保留的心衰（HFpEF）比例显著上升的趋势，从 33% 增加至 50% ，HFpEF 比例增加的可能原因包括：①预期寿命的延长和人口的老龄化；②心脏疾病（冠状动脉疾病和心房颤动）和非心脏疾病（肥胖、高血压、代谢综合征和糖尿病）的流行；③对 HFpEF 临床认识的提高。
在上述背景下，为加强心衰治疗领域专家的国内外协作交流，提升心衰的诊治水平，由世界心脏联盟（WHF）发起，苏州工业园区东方华夏心血管健康研究院主办的「中国领导力项目」——第一届心力衰竭中外交流培训会二期会议于 2024 年 12 月 6 日在中国北京举办。会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科廖玉华教授分享了心衰防治的新机制与新途径，为心衰的药物治疗提供了新的思路。
01
靶向神经激素机制与 HFrEF 治疗
心力衰竭被认为是 21 世纪心血管病的「最后战场」，其中，神经激素机制长期占据心力衰竭核心病理机制的重要地位。针对这一机制，采用拮抗交感神经系统（SNS）及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的神经激素拮抗剂来治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）已有多项循证医学证据支持。包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）领域的 CONSENSUS 和 SOLVD 研究、β 阻滞剂领域的 CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF 和 COPERNICUS 研究、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂（ARB）领域的 CHARM 研究、醛固酮受体拮抗剂（MRA）领域的 RALES 和 EMPHASIS-HF 研究，以及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）领域的 PARADIGM-HF 研究，均验证了神经激素拮抗剂在治疗 HFrEF 方面的显著疗效。这些研究均通过拮抗神经激素机制、改善利钠肽系统，有效降低了心衰患者的住院率和心血管死亡风险。
02
靶向免疫代谢，调节炎症机制的进展
近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂在心衰治疗领域的系列临床试验取得了显著成果，不仅深化了对心衰神经激素机制的理解，还揭示了心衰的代谢与免疫炎症机制。其中，靶向 EAT-SGLT2 治疗和靶向 IL-1β 治疗成为新的研究方向。
靶向 EAT-SGLT2 治疗
心外膜脂肪组织（EAT），作为心脏周围的一层白色或米色组织，位于心肌与心包脏层之间，其构成复杂，包括脂肪细胞、神经组织、炎症细胞、基质血管细胞和免疫细胞，且并无肌肉筋膜将其与心肌分隔。在病理状态下，EAT 可覆盖整个心脏。舒张性心衰（DHF）多见于老年人、高血压患者、2 型糖尿病患者以及超重或肥胖人群，而 EAT 的积聚在这一病理过程中扮演着重要角色。
在慢性炎症的侵扰下，心外膜成为脂肪代谢异常的区域，不仅分泌促炎脂肪细胞因子（如脂联素降低，瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-1β 和 IL-6 升高），还促进巨噬细胞的渗透，破坏微血管系统，最终引发心房和心室的纤维化。当脂联素的释放减少，取而代之的是脂肪库合成促炎症脂肪因子家族，这一过程进一步加剧了巨噬细胞的渗透、微血管系统的破坏以及纤维化途径的激活。值得注意的是，心衰患者的 EAT 容积增加与左心房舒张末容积指数（LAEDVI）的增加呈正相关，这提示我们 EAT 在介导心脏代谢重构中发挥着关键作用。
在心血管病患者中，EAT 高表达 SGLT2 并分泌脂肪因子，而 SGLT2 抑制剂则能够降低 EAT 的 SGLT2 表达，同时增加葡萄糖转运蛋白 4 的表达和葡萄糖的摄取，减少趋化因子的分泌以及皮下脂肪组织的堆积[2]。EMPA-TROPISM 研究[3]进一步证实，恩格列净能够显著降低 HFrEF 患者的 EAT 和皮下脂肪、减少细胞外基质体积和心肌细胞体积、降低主动脉脉冲波速度。
此外，六项关于 SGLT2 抑制剂的临床试验（包括 DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved、DELIVER、SOLOIST-WHF 和 EMPULS）均证实，SGLT2 抑制剂在治疗全射血分数谱心衰患者时，能够显著降低心血管复合终点事件。其中，DAPA-HF 研究[4]显示：对于 HFrEF 患者，达格列净能够降低心衰恶化或心血管死亡的风险 26%（HR = 0.74；P < 0.001）；EMPEROR-Reduced 研究[5]显示：对于 HFrEF 患者，恩格列净能够降低心衰恶化或心血管死亡的风险 25%（HR = 0.75；P < 0.001）；EMPEROR-Preserved 研究[6]显示：对于 HFpEF 患者，恩格列净组的心衰恶化或心血管死亡的复合终点显著降低了 21%（HR = 0.79；P < 0.001）；DILIVER 研究[7]显示：对于 HFpEF 患者，达格列净组的心衰恶化或心血管死亡的复合终点显著降低了 18％（HR = 0.82，P < 0.001）。
综上所述，SGLT2 抑制剂为心衰治疗开辟了新的途径，通过靶向 EAT-SGLT2，为我们提供了治疗心衰的新视角（见图 1）。
图 1 SGLT2 抑制剂治疗慢性心衰的潜在作用机制[8]
靶向 IL-1β 治疗
CANTOS 研究[9]是一项纳入 10,061 例冠心病高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）≥ 2 mg/L 患者的临床试验，在该研究中，基线时合并心衰的患者占比达到 22%，参与者接受了 IL-1β 阻滞剂卡纳基努单抗的治疗，每 3 个月皮下注射一次，并接受了为期 3.7 年的随访，结果显示，卡纳基努单抗不仅显著降低了 CRP 水平，还减少了心衰住院或心衰相关死亡的复合终点风险（趋势 P = 0.042），这一发现提示抗炎症治疗与降低心衰复合终点风险之间存在关联。
此外，VCUART 研究[10]则是对三项临床试验的汇总分析，共涉及 139 例 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，这些患者接受了重组 IL-1 受体拮抗剂（阿那白滞素）的治疗，剂量为 100 mg/d，皮下注射 14 天，并接受了为期 1 年的随访，结果显示，阿那白滞素显著降低了全因死亡或新发心衰的风险（对数秩 P = 0.002），同时也降低了全因死亡或心衰住院的风险（对数秩 P = 0.007），在严重感染的发生率方面，阿那白滞素治疗组与对照组之间并无显著差异（P = 0.435）。
综上所述，对于冠心病和 STEMI 患者而言，给予 IL-1β 阻滞剂治疗可能有助于预防心衰相关事件，这一发现不仅提供了心衰防治的新思路，还可能为未来的临床实践开辟新的途径。
03
靶向 sGC 信号分子、多通路联合治疗
一项对左心室心肌进行活检的研究[11]发现，HFpEF 组中蛋白激酶 G（PKG）活性较低，这与较高的心肌细胞张力（P < 0.001）密切相关，同时，这种低 PKG 活性还伴随着环磷酸鸟苷（cGMP）浓度的显著降低（P < 0.001）以及亚硝化/氧化应激水平的升高（P < 0.05），值得注意的是，通过体外给予 PKG 药物，HFpEF 患者中的高心肌细胞张力得到了有效纠正。这些发现提示，在 HFpEF 患者中，cGMP-PKG 信号通路的功能有所减弱。
cGMP 作为一种关键的信号分子，在调节心肌收缩舒张、血管张力和心脏重塑等生理过程中发挥着重要作用，cGMP 缺乏，将对心脏、肾脏和血管系统产生一系列不利影响。在 HFrEF 中，左心室收缩功能障碍会引发组织灌注不足，这随后会导致氧化应激和炎症反应的发生。同样，HFpEF 也可能因为促氧化和促炎症的环境，而导致心肌纤维化、舒张功能障碍以及全身和肺血管活性的降低。这些病理生理变化均与 NO-sGC-cGMP 细胞信号功能障碍紧密相关。
VICTORIA 研究[12]的结果显示：在心衰标准治疗的基础上，对 NYHA Ⅱ～Ⅳ 级、射血分数 < 45% 的慢性心衰患者而言，维利西呱组主要终点事件相对减少 10%，（35.5% vs 38.5%；HR = 0.90；P = 0.02），表明维立西呱能够在标准治疗的基础上进一步降低心衰复合终点事件的发生，进一步验证了心衰中心肌细胞信号通路障碍的机制。
总结
经过 30 余年的慢性心衰随机对照试验（RCT）临床研究，心衰的神经激素机制以及心肌细胞中的 NO-sGC-cGMP-PKG 信号通路机制已经得到了充分的验证，且这一过程中还揭示了心衰的免疫代谢炎症机制。这些临床试验在标准药物治疗的基础上，对新药物进行了严格的验证。通过针对心衰的多种机制和多通路进行联合治疗，为临床应用提供了多种有效的治疗方案，其中包括了 ARNI + β 受体阻滞剂 + MRA + SGLT2 抑制剂和（或）+ sGC 刺激剂多通路联合治疗心衰的模式[8]。这种综合治疗策略为心衰患者提供了更为全面和有效的治疗选择。
专家介绍
廖玉华 教授
华中科技大学同济医学院
附属协和医院
华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科二级教授、主任医师
湖北省心血管内科医疗质量控制中心主任
中国心衰中心联盟主席
声明：仅供医疗卫生专业人士参考，不得转发或分享非医疗卫生专业人士。不得用于推广目的。本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持。
审批编号：CN-150624，过期日期：2025-3-31
内容策划：于洋
项目审核：龙瑞瑾
题图来源：图虫创意
参考文献
