Lp(a) ≥ 90 mg/dL 要不要降？这个新药你知道吗？

HORIZON 研究是一项全球多中心、随机双盲平行组、安慰剂对照、事件驱动的研究，纳入全球 8530 例已经确诊的脑血管疾病（CVD）患者（既往 MI、卒中、PAD）且 LP(a)≥ 70 mg/dL 的患者。患者以 1:1 随机分组，治疗组每月给予 80 mg Pelacarsen 一次。该研究的主要目的是为了评估在总体研究人群中和 LP(a)≥ 90 mg/dL 的亚组人群中，Pelacarsen 是否可以显著降低 CVD 患者的重大不良心血管事件（MACE） 风险。

该研究为二级预防研究，预计于 2025 年完成，如若成功验证该研究假设，预期可以极大降低 CVD 患者心血管事件，非常值得期待。

1）英克司兰 CVOT 研究

该系列研究包括一项一级预防研究：VICTORION-1 PREVENT 研究，两项二级预防研究：ORION-4 研究和 VICTORION-2 PREVENT 研究。此系列研究的研究人群均为 ASCVD 患者，主要终点均为 MACE。目前上述三项研究均在进行中。

2）英克司兰的大型临床研究

一系列关于英克司兰的大型临床研究正在进行中，包括 ORION-8（一项 5 年长期研究），ORION-4、VICTORION-2 PREVENT（针对心血管结局研究），VICTORION-PLAQUE（冠状动脉计算机断层扫描血管造影(CCTA) 评估斑块进展），ORION-14（中国 1 期研究），ORION-15（日本 2 期研究），ORION-18（中国/韩国/中国台湾 3 期研究）。

VICTORION-INITIATE 研究是一项前瞻性、随机、开放标签的 3b 期研究，纳入了既往有 ASCVD 病史的成年患者（≥ 18 岁），LDL-C ≥ 70 mg/dL 或 HDL-C ≥ 100 mg/dL，空腹 TG<500 mg/dL，按照 1：1 的比例随机分组，分别在第 0、90 和 270 日接受 Inclisiran 284 mg + 常规治疗或单独常规治疗。与常规治疗组相比，Inclisiran 优先组从基线至第 330 日，LDL-C 降幅更大（60.0% vs. 7.0%, P < 0.001）；他汀类药物停药率呈非劣效性结果（6.0% vs. 16.7%）。

大部分的 CETP 抑制剂（升高HDL-C）临床研究结果宣告失败，但仍有正在围绕 CETP 抑制剂 Obicetrapib 进行的 Ⅲ 期 CVOT 的研究：PREVAIL 研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的国际多中心研究，拟评估 Obicetrapib 对心血管事件影响和安全性，预计全球计划入组 9000 例患者，主要终点：降低 MACE。

陆国平教授总结道，鉴于 ROSE 2 研究（obicetrapib的IIb期临床研究）结果发现 Obicetrapib 可降低 LDL-C 43%，联合依折麦布可达 56%，我们可以拭目以待 PREVAIL 研究结果。   

1）新单抗：瑞卡西单抗（Recaticimab）

REMAIN-2 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3 期临床试验，纳入 692 例非家族性高胆固醇血症患者，纳入的患者按照 2:2:2:1:1:1 的比例随机分为瑞卡西单抗 150 mg 每 4 周、300 mg 每 8 周，450 mg 每 12 周或相同剂量的安慰剂共 6 组注射治疗 48 周，研究的主要终点为与基线 LDL-C 相比，治疗 24 周时 LDL-C 的变化，次要终点包括与基线 LDL-C 相比，治疗 48 周时 LDL-C 的变化以及治疗 24 周时非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白 a 和截脂蛋白 B 的变化。该研究证明了 Recaticimab 作为一种有效治疗选择的长期疗效和安全性。

2）重组融合蛋白

重组融合蛋白 Lerodalcibep (former LIB003)是一种 77 kDa 的重组融合蛋白，由一个 11 kDa 的抗 PCSK9 结合域（adnectin）和人血清白蛋白组成。

LIBerate-HR 研究是一项随机、盲法、安慰剂对照、3 期研究，纳入 922 例已接受他汀类药物治疗的 CVD 高危和极高危患者（平均LDL-C = 117 mg/dL），随机分为 Lerodalcibep 300 mg 皮下注射组（n-615）和安慰剂组（n-307），主要结果：52 周时 LDL-C 改变百分比。该研究主要结果显示第 52 周时，Lerodalcibep 组 LDL-C 降幅显著大于安慰剂组，（-56.3% vs. -0.14%，P<0.001）。该研究证实在他汀基础上联合 Lerodalcibep 可显著降低 CVD 高危和极高危患者的 LDL-C 水平。

3）PCSK9 小分子大环肽

一项关于口服 PCSK9 小分子大环肽 MK-0616 的 2b 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入 8 个国家，63 个中心的 381 例不同 ASCVD 风险患者（18-80岁），随机分为安慰剂组（n = 77）、MK-06166 mg 治疗组（n=76）、MK-061612 mg 治疗组（n=76）、MK-061618 mg 治疗组（n=76）和 MK-061630 mg 治疗组（n=75）。研究主要终点为评估各组患者自基线至第 8 周 LDL-C 水平的百分比变化，不良事件发生情况和因不良事件而终止研究的患者比例。该研究发现第 8 周，MK-0616 各剂量治疗组的 LDL-C 水平较基线变化显著优于安慰剂组，最高可达 60.9%。

4）小核酸-ASO

AZD8233 是一种靶向 PCSK9 的 ASO，相关 ETESIAN 研究是一项随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量范围的 IIb 期研究，纳入接受他汀治疗的血脂异常患者（70 mg/dL ≤  LDL-C < 190 mg/dL, TG < 400 mg/dL）119 例。随机按照 1：1：1：1 分配至 AZD8233 不同注射剂量组（分别为 90 mg，50 mg，15 mg）和安慰剂组。研究的主要终点为 12 周时不同剂量的 AZD82335 和在降低血清 LDL-C 水平方面的疗效，次要终点包括 PCSK9 水平变化以及 AZD8233 的安全性和耐受性评估。该研究结果显示 AZD8233 可显著降低 PCSK9 及 LDL-C 水平 73%-79%，即在他汀基础上联合 AZD8233 治疗剂量依赖性显著降低 PCSK9 和 LDL-C 水平。

5）基因编辑

VERVE-101 是一种研究性 CRISPR（聚集的规则间隔回文重复序列）碱基编辑药物，由腺嘌呤碱基编辑信使 RNA 和靶向 PCSK9 基因的指导 RNA 组成，包装在脂质纳米颗粒递送载体中，并通过一次性静脉输注进行全身递送。进入细胞核后，由引导 RNA 引导腺嘌呤碱基编辑信使 RNA 至编码 PCSK9 基因的 DNA 上，由腺嘌呤碱基编辑信使 RNA 将编码 PCSK9 基因的腺嘌呤替换成鸟嘌呤，从而抑制 PCSK9 的表达，在前期基础及非人灵长类研究中发现 VERVE-101 可降低 LDL-C 可持续达 2.5 年，且无脱靶编辑效应。

在纳入 10 名 ASCVD 患者的 Heart-1 研究中，VERVE-101 可以降低 LDL-C 达 55%，并可持续 180 天，但是会引起流感样反应、肝酶升高、严重心血管事件。VERVE-101 走向临床任重道远。 

1）小核酸药物：siRNA—Olpasiran

OCEAN(a)-DOSE 研究中 Olpasiran 可以降低冠心病患者（Lp(a) ＞ 150nmol/L）的 LDL-C 接近 100%。在 OCEAN(a)-DOSE 扩展试验中：接受 Olpasiran 275 mg Q12W 治疗的患者在最后一次给药后近 1 年，Lp(a) 水平仍持续下降约 40-50%。

靶向 apo(a)siRNA- SLN360 I 期临床研究 ：SLN360 治疗 150 天可持续降低 Lp(a)水平，最大降幅可达98%。 

靶向 apo(a)siRNA-Lepodisiran 单剂量治疗一年脂蛋白（a）水平可持续降低达 94%。

2）小分子抑制剂

靶向  Lp(a) 的小分子抑制剂口服抑制剂 Muvalaplin（抑制 apo(a) 上与 LDL 颗粒的结合位点），首次人体试验（健康受试者）-1期随机双盲平行研究：每日给药，14 天可降低 Lp(a) 水平 63%~65%。

Volanesorsen 是一种反义寡核苷酸药物：全球首个获批的治疗家族性乳糜微粒血症综合征 FCS 生物制剂。除此外还有正在研究的 Olezarese（靶向 ApoC3 的ASO）和 Plozasiran（靶向 ApoC3 的 siRNA ）均有 50%以上甘油三酯的降低。

CSL112 是一种静脉制剂，来源于人 apoA1。AEGIS II 是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入 18219 急性心梗患者随机分为 CS112 组（每周 1 次，连续 4 周，n=9112）或安慰剂组（n=9107）。主要终点为 CSL112 较安慰剂未显著降低 90 天内的心血管复合事件（心梗、卒中、心血管原因死亡）的发生风险( 4.8% vs 5.2%, HR = 0.93， 95% a.0.81~1.05, P=0.24），CSL112 组的 90 天内心梗和心血管原因死亡事件数低于安慰剂，但卒中事件数高于安慰剂，但未达到统计学差异。结果发现 CSL112 未显著降低复合心血管事件（心梗、卒中、心血管原因死亡）风险。其观察时间过短可能是未发现有价值结果的原因。