引言
我国高血压患病率呈逐年上升趋势，2018 年 ≥ 18 岁成人高血压加权患病率达到 27.5%[1]。高血压导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等并发症风险升高，而积极控制血压可有效降低并发症风险[1]。药物治疗是血压控制的重要手段，临床中常用的降压药包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂以及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）[2]。其中，β 受体阻滞剂一直是国内权威指南推荐的一线降压药物，尤其适用于合并冠心病、既往心肌梗死病史、慢性心力衰竭、主动脉夹层、伴快速性心律失常、交感神经活性增高（例如静息心率 ≥ 80次/min）以及高动力状态患者，该类药物也是慢性肾脏病（CKD）、围手术期的主要降压药[3]。在 2024 欧洲高血压学会（ESH）大会上，来自奥斯陆大学医学院临床医学研究所的 Sverre E. Kjeldsen 教授为大家呈现了「高血压和 β 受体阻滞剂的选择：年龄、压力和合并症的影响」的精彩演讲，一起来学习吧！
β 受体阻滞剂 vs. 其他降压药：降低主要心血管事件及死亡率谁更强？
既往有 5 项大型临床试验，将 ACEI、CCB、α 受体阻滞剂与标准治疗方案、β 受体阻滞剂和利尿剂进行比较，探究不同降压药物对心血管死亡、心肌梗死、心衰或脑卒中风险的影响[4]，包括在欧洲的 CAPPP 研究、STOP-2 研究、NORDIL 研究和 INSIGHT 研究，以及北美的 ALLHAT 研究，共涉及 5.8 万例高血压患者。研究结果表明，各类降压药对于主要心血管事件的影响并无差异[4]，提示各种降压药均可选择，应主要考虑患者的血压反应和耐受性[5]。此外，Sverre E. Kjeldsen 教授指出，应制定合理的联合用药方案，以减少药物副作用。
图 1 CAPPP、STOP-2、NORDIL、INSIGHT 以及 ALLHAT 研究主要终点比较
其中，STOP-2 研究[6]纳入了 6,614 例年龄 70 ~ 84 岁的高血压患者（收缩压 ≥ 180 mmhg 和/或舒张压 ≥ 105 mmhg），将受试者随机分配至常规降压药组（阿替洛尔 50 mg、美托洛尔 100 mg、吲哚洛尔 5 mg 或氢氯噻嗪 25 mg + 阿米洛利 2.5 mg，每日 1 次）或新药组（依那普利 10 mg 或赖诺普利 10 mg，或非洛地平 2.5 mg 或伊拉地平 2 ~ 5 mg，每日 1 次），评估受试者致死性卒中、致死性心肌梗死和其他致死性心血管疾病发生情况。结果显示，各组的心血管死亡率无差异。
图 2 STOP-2 研究：常规用药、ACEI、CCB 治疗者发生主要终点的情况
LIFE 研究[7]纳入 9,193 例年龄 55 ~ 80 岁的原发性高血压（坐位血压 160～200/95～115 mmHg）合并左心室肥厚患者，比较了每日 1 次氯沙坦或阿替洛尔治疗至少 4 年对主要心血管事件（死亡、心肌梗死或脑卒中）发生率的影响。结果显示，氯沙坦和阿替洛尔的降压效果类似，心血管死亡和心肌梗死发生率无差别，然而阿替洛尔组致死性或非致死性卒中发生率更高。这是为什么呢？ASCOT 研究的子研究 CAFE[8]给出了答案。
图 3 LIFE 研究：氯沙坦和阿替洛尔组心血管死亡、心肌梗死以及脑卒中发生情况
CAFE 研究发现，接受阿替洛尔或氨氯地平治疗的患者，肱动脉血压无明显差异，但是阿替洛尔组患者的中心动脉压显著高于氨氯地平组。提示服用阿替洛尔的患者，脑血压降低不那么明显，因此脑卒中风险较高[8]。
图 4 CAFE 研究：阿替洛尔或氨氯地平组的肱动脉收缩压以及中心动脉压水平
β 受体阻滞剂 vs. β 受体阻滞剂：受体的亲和力决定药效和副作用
β 受体有多个亚型，分布在不同的组织和器官，发挥不同的功能。例如激活 β1 受体会增加心肌收缩力以及心率、促进心肌坏死/凋亡、促进肾素分泌，而激活 β2 受体则可减少心肌耗氧量、促进支气管扩张和血管舒张[9]。因此各种 β 受体阻滞剂对不同受体的亲和力对药效和不良反应至关重要。
图 5 β1 受体和 β2 受体的分布及功能
高选择性 β1 受体阻滞剂可以抑制心脏和肾脏的交感神经活性，并可保留 β2 受体介导的血管舒张，降低肺和外周组织中 β2 受体抑制所导致的不良反应的风险。
在 β 受体阻滞剂中，比索洛尔拥有较高的 β1 受体选择性，其对 β1 受体的亲和力是 β2 受体的 19.6 倍，而美托洛尔和阿替洛尔仅为 6.0 倍和 5.7 倍，因此，比索洛尔对心肺疾病患者更具益处，且不良反应更少[10]。
图 6 不同 β 受体阻滞剂对 β1 受体的选择性
年龄和压力应激影响高血压风险以及药物选择
一项纳入了 22,741 名军人的研究显示，年轻时有一过性心动过速和/或一过性高血压者，随着年龄的增长，更易进展为持续性高血压[11]。另一项研究发现，在年轻男性中，精神压力测试期间测得的血浆肾上腺素水平和心率之间存在强相关性[12]。
图 7 一过性心动过速和/或一过性高血压者中持续性高血压的发生情况
一项研究[13]测定了 99 例健康、年轻男性（19.3 ± 0.4 岁）在静息、心算测试和冷加压测试时的血压、心率以及动脉血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度，并在 18.0 ± 0.9 年的随访后，测量受试者的静息血压。结果显示，预测未来高血压的最强指标是动脉血浆去甲肾上腺素浓度。
图 8 动脉血浆去甲肾上腺素浓度与 18 年后发生高血压的关系
而 β 受体阻滞剂可拮抗血浆中的儿茶酚胺，并发挥降低心率的作用。心率降低，可显著降低心血管死亡以及全因死亡风险，在高血压患者中更是如此[14]。因此，β 受体阻滞剂也被推荐用于患者的心率控制[15]。
图 9 心率 ≥ 84 或 < 84 次/分者心血管死亡和全因死亡发生率
小结
既往的研究发现，各类型降压药物对主要心血管事件和死亡风险的影响无明显差别，因此临床中应根据患者的合并症情况、对降压药的反应以及耐受性制定个体化治疗方案，亦可进行药物联用，以提升疗效、减少不良反应。研究显示，压力应激状态下，儿茶酚胺分泌增多、心率升高，导致远期高血压风险升高，动脉血浆去甲肾上腺素浓度是预测未来高血压的最强指标，提示了及时阻断儿茶酚胺作用的必要性。
β 受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物，降低血压的同时具有心血管保护作用，但在阻滞 β1 受体的同时，往往会影响 β2 受体，对肺部产生有害副作用，但比索洛尔对 β1 受体的亲和力远高于 β2 受体，具有较高的 β1 受体选择性，对心肺疾病患者更具益处。除了单药应用外，指南亦推荐高血压合并冠心病、心力衰竭的患者，交感神经过度激活、心率增快的高血压患者，以及部分高血压合并慢性阻塞性肺部疾病（COPD）的患者采用BB（β 受体阻滞剂，如比索洛尔）+ CCB（钙通道阻滞剂，如氨氯地平）的联合用药方案，以更有效地控制血压，减少心血管事件的风险，并可能改善患者的肺功能和生活质量，从而获得更佳的治疗效果[2]。
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参考文献
