【经验分享】围绝经期女性糖尿病合并代谢综合征1例

作者：史翠娟  马运涛  王斌

单位：天津中医药大学第一附属医院内分泌科 国家中医针灸临床医学研究中心

摘要 

围绝经期女性由于雌激素水平骤然下降，胰岛素敏感性下降，血糖控制不佳，且脂质沉积、血管狭窄，代谢紊乱进一步加剧，从而增加了罹患心血管疾病的风险。近年来，糖尿病的管理理念发生了从“以控制血糖为中心”向“以改善患者临床预后为中心”的根本性转变。如何帮助女性糖尿病患者顺利度过围绝经期，减少心血管的不良结局是临床治疗的重点。胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是回肠和结肠L细胞分泌的一种多功能肽类激素，能刺激胰岛素分泌、减缓胃排空、抑制食欲^［1］，可显著降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c），并有改善胰岛素抵抗、减重和降低低血糖风险的益处，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等调整代谢紊乱的作用^［2］，可以用于围绝经期糖尿病，以纠正相关的代谢紊乱。现将我科收治的1例司美格鲁肽治疗围绝经期女性糖尿病合并代谢综合征患者的过程报道如下，期望为后续同类患者的治疗提供参考。

患者  女，51岁。主因“血糖升高7年伴血糖控制不佳半年”入院。患者7年前于家中自测血糖20 mmol/L，无明显“三多一少”症状，遂就诊于天津市第三中心医院，完善相关检查，诊断为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），予口服二甲双胍治疗，并嘱控制饮食及适量运动，经治疗血糖控制尚可。5年前因血糖控制不佳，于天津市第三中心医院起始胰岛素治疗，调整降糖方案为：皮下注射门冬胰岛素30注射液早20 U、晚12 U，口服阿卡波糖片50 mg、3次/d，二甲双胍0.5 g、3次/d，经治疗血糖控制尚可。患者自诉近1年月经不规律，半年前行末次月经，现多食易饥、饮食较难控制，血糖进行性升高，自行调整胰岛素剂量至早晚各30 U，空腹血糖仍在10 mmol/L左右，餐后2 h血糖在14~16 mmol/L，为求进一步系统治疗收住院治疗。既往史及家族史：高尿酸病史、脂肪肝、高脂血症病史1年，未系统服药控制。否认高血压、冠心病、脑血管疾病史等病史。否认肝炎、结核、伤寒等传染病史，否认手术外伤史，否认药物食物过敏史。否认吸烟饮酒史。其母亲及妹妹均患有糖尿病。

查体：神志清楚，精神好，体型偏胖，无满月脸、水牛背，身高178 cm，体重87.5 kg，体重指数27.6 kg/m²，腰围100 cm，血压142/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），甲状腺未触及明显肿大，心肺及腹部查体未见异常。双下肢无水肿，双足背动脉搏动减弱。

实验室检查如下。生化全项：血糖13.43 mmo1/L，丙氨酸转氨酶60.3 U/L，总胆固醇6.23 mmo1/L，甘油三酯3.49 mmo1/L，高密度脂蛋白胆固醇1.00 mmo1/L，低密度脂蛋白胆固醇4.59 mmo1/L，尿酸483.51 μmol/L。HbA_1c 10.7 %。尿白蛋白/肌酐比值59.36 g/mg。24 h尿蛋白定量0.26 g/24 h。女性激素六项：雌二醇＜10.00 pg/ml，孕酮＜0.10 ng/ml，促卵泡生成素22.87 mU/ml，促黄体生成素24.92 mU/ml，泌乳素22.79 ng/ml，睾酮0.22 ng/ml。简易糖耐量试验及胰岛功能情况见表1。血细胞分析、便常规、尿常规、凝血四项、甲状腺功能五项、高血压五项均未见异常。上腹部彩色超声：重度脂肪肝；超声心动图：主动脉硬化，左心室舒张功能减低；泌尿系彩色超声：双肾增大，形态饱满，右肾中强回声团，考虑错构瘤；甲状腺彩色超声：甲状腺双叶多发结节（TI-RADS 3类）；颈动脉彩色超声：双侧颈动脉中内膜增厚，左侧斑块形成。经颅彩色超声：右侧大脑前动脉，左侧颈内动脉系血流速度减慢；双下肢动脉彩色超声：双下肢股动脉、腘动脉、胫前动脉硬化、足背动脉硬化伴斑块。胸部CT：两肺间质纹理增多并考虑局部少许炎性改变，两肺胸膜下磨玻璃密度微小结节，主动脉硬化。

结合患者病史、查体及胰岛功能、生化全项、女性激素六项等化验检查，考虑为血糖控制不佳的T2DM病，存在代谢综合征的病史。现患者处于围绝经期，饮食难以控制，进一步加剧血糖的升高。且由于长期血糖控制不理想，出现了蛋白尿，足背动脉及颈动脉斑块等血管并发症。综合患者需降糖，改善血压、血脂、尿酸等代谢紊乱，并且要减少心肾的不良结局，遂将患者的降糖调整为：首先予以胰岛素泵强化降糖治疗，血糖控制稳定后调整为皮下注射司美格鲁肽治疗，起始剂量0.25 mg，1次/周，患者用药后未出现恶心呕吐、胃脘部不适等胃肠道反应，食欲轻度抑制，2周后加量至0.5 mg，1次/周，使用至今。联合二甲双胍片0.5 g、3次/d，达格列净10 mg、1次/d，血糖逐渐控制平稳后出院。出院后1、3、6个月复诊情况见表2。

卵巢作为维持女性激素变化的主要器官，其分泌的雌激素、孕激素和雄激素是对机体发挥内分泌效应的主要载体，促进机体生长，维护生育，参与糖、脂、蛋白质和骨质代谢等。雌激素刺激胰岛β细胞胰岛素分泌，增加其敏感性，围绝经期雌激素水平下降会引起胰岛素敏感性下降，引起血糖水平升高；孕激素在低剂量时对糖耐量无影响，若剂量较大则可有糖耐量减低表现。性激素结合球蛋白（sexhormone-binding globulin，SHBG）作为人类雄激素及雌激素的主要运载者，对维持睾酮/雌二醇的相对稳定性至关重要，围绝经期SHBG水平下降，导致稳态失衡，加剧胰岛素抵抗的风险；女性雄激素水平升高可引起糖脂代谢紊乱^［3］；绝经后女性脂肪氧化和能量消耗减少，机体基础代谢率下降，导致体重增加，这些因素的共同作用使得女性围绝经期心血管事件发生率大大增加^［4］。

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的主要功能是调节和维持机体血压。雌激素受体可抑制RAS增压信号和减压信号，同时可降低神经元兴奋性，从而延缓高血压的进展。围绝经期由于雌激素水平下降，RAS被激活，导致血压升高。据统计，围绝经期女性发生高血压的风险是正常女性的3.77倍^［5-6］。

研究证实，女性自然绝经后脂质代谢状态发生明显改变，总胆固醇、低密度脂蛋白水平较高，高密度脂蛋白水平升高，血脂谱向致动脉粥样硬化方向发展，同时绝经后激素治疗可改善这一脂质代谢紊乱状态^［7-8］。

性激素改变与尿酸水平的相关性越来越受到学者们的重视。Mumford等^［9］通过监测健康女性正常月经期间的激素与尿酸水平，发现尿酸水平在卵泡期最高，在排卵期下降，黄体期进一步下降。内源性雌二醇和孕酮与整个月经周期中的尿酸水平呈负相关。故围绝经期女性尿酸代谢紊乱会进一步加剧，但具体机制尚不清楚。

该患者为女性糖尿病患者，合并代谢综合征，现处于围绝经期，代谢紊乱进行性加重，出现血糖明显升高、高血压、高血脂、高尿酸、体重增加等，并且伴有动脉硬化斑块及早期蛋白尿的心肾损害。在选择药物时，既要能降糖，还要能够降压、调脂、降尿酸、减重等，且最好能有心肾获益。

司美格鲁肽是一种新型的长效GLP-1受体激动剂，2021年4月在我国批准上市，与人体的GLP-1具有高达94%的氨基酸序列同源性，安全性良好。其结构改造主要是通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而达到延长半衰期的目的^［10］。近年全球多中心大型临床试验SUSTAIN系列研究证实了司美格鲁肽具有良好的降糖疗效和安全性。SUSTAIN China^［11］临床研究结果显示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA_1c水平达1.8%，HbA_1c达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。SUSTAIN系列研究显示，除了强效降糖外，司美格鲁肽还可显著改善T2DM患者多重心脑血管代谢危险因素，减少体重达6.5 kg，使收缩压降低高达7.3 mmHg，同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，有效减小腰围达6.0 cm^［12-16］。对SUSTAIN 1~7研究的事后分析发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（达约50%）^［17］。

在司美格鲁肽的SUSTAIN系列研究中，我们发现其不仅强效降糖，还能调脂、降压、明显减重以及心肾获益，但对于围绝经期这个特殊阶段的治疗目前没有大样本的研究。本例患者糖尿病病程长，围绝经期前血糖控制尚可，围绝经出现血糖的波动，并且出现血脂、血压、尿酸、体重增加等一系列的代谢紊乱，使用司美格鲁肽之后上述指标明显得到缓解，后期随访患者的代谢紊乱等到进一步减轻，帮患者顺利度过围绝经期。未来，我们还需要观察总结更多的病例，使更多的处于围绝经期的女性T2DM患者受益。

综上，围绝经期是女性必经的一个阶段，围绝经期女性糖尿病患者更容易合并代谢综合征。司美格鲁肽联合达格列净治疗，可以在有效控糖的基础上，改善血脂谱，降低血压、尿酸及腰围，减轻体重等调节多重代谢紊乱；且司美格鲁肽能降低心血管危险因素及降低早期蛋白尿，为患者带来更多的临床获益。

病例点评