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文章来源：中华糖尿病杂志, 2024, 16(7): 827-831.
作者：饶翀 崔丽梅 肖新华
单位：清华大学附属垂杨柳医院内分泌科 中国医学科学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室
摘要
二甲双胍广泛应用于2型糖尿病（T2DM）的治疗。二甲双胍的胃肠道反应较为常见，其确切机制尚不明确，可能与其转运蛋白、增加肠道内葡萄糖摄取及乳酸水平、增加肠内胆汁酸池、肠道菌群等相关。二甲双胍缓释片与二甲双胍速释片降糖疗效类似，同时能有效减少胃肠道反应的发生。二甲双胍缓释片的制作工艺主要包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）凝胶骨架结构、微孔或单孔渗透泵技术及胃漂浮技术。该文就二甲双胍胃肠道反应及相关机制研究、二甲双胍缓释片的种类、二甲双胍缓释片与二甲双胍速释片疗效对比等进行阐述。
二甲双胍是治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的一线药物，可单独使用或与其他降糖药联用。20世纪初双胍类药物从山羊豆中提取，20世纪50年代上市。初代药物苯乙双胍因乳酸酸中毒风险而退市，这也给二甲双胍的临床应用带来巨大的冲击。随后的一些大型临床研究发现，二甲双胍诱发乳酸升高风险低，并证实了其临床益处 ［ 1 ］ 。二甲双胍主要作用于肝脏抑制肝糖原输出，减少肠道对葡萄糖的吸收，增加外周组织对葡萄糖的吸收提高胰岛素敏感性，此外，其还能作用于胃、肠道菌群和免疫细胞等 ［ 2 ］ 。二甲双胍常见的不良反应为胃肠道反应，以腹泻和恶心发生率为最高，尤其在新用药和大剂量使用患者中多见 ［ 3 , 4 ］ 。由于二甲双胍的胃肠道反应，部分患者可能无法足量用药，导致其依从性降低，甚至停药。研究显示，多数胃肠道不适发生于治疗早期，这种不适可随治疗时间的延长或通过缓慢滴定剂量或餐后服药而减少 ［ 3 ］ 。在这样的背景下，二甲双胍缓释制剂应运而生。《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》也建议，若T2DM患者服用标准二甲双胍制剂后产生胃肠道不良反应，推荐考虑使用二甲双胍缓释或控释制剂 ［ 5 ］ 。本文就二甲双胍胃肠道反应及相关机制研究，以及二甲双胍缓释片的种类、二甲双胍缓释片与二甲双胍速释片疗效对比等进行阐述。
一、二甲双胍胃肠道反应及相关机制研究
（一）二甲双胍胃肠道反应
二甲双胍的主要不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振、胃肠胀气、消化不良、厌食等。一般而言，高达20%~30%的患者服用二甲双胍后出现胃肠道不适，约5%的患者始终无法耐受二甲双胍 ［ 6 , 7 ］ ，甚至最终导致患者中断治疗。在新用药患者中，这个比例可能更高，在一项对360例新诊断的T2DM患者的研究中，约88%的患者出现了一种或多种胃肠道反应，最常见的是腹泻（62.1%）、胃灼热（52.1%）和恶心（47.4%），其次是腹痛（35.2%）、腹胀（35.2%） ［ 8 ］ 。还有研究表明，服用二甲双胍可能会出现便秘 ［ 4 ］ 。近期一项研究表明，对于接受稳定剂量二甲双胍单药治疗并且血糖相对控制良好的T2DM患者，二甲双胍空腹给药的餐后降糖效果优于随餐服用且胃肠道耐受性良好 ［ 9 ］ 。不同剂型的二甲双胍中，普通片在胃内崩解释放，肠溶片在肠道崩解释放，而缓释片则在胃肠道内缓慢释放。二甲双胍速释片进入胃肠道后迅速溶解释放造成胃肠道黏膜在短时间内受到大量药物刺激。二甲双胍缓释片通过改变给药后溶出和释放方式减少胃肠道反应。目前在临床应用二甲双胍时，对新用药患者仍可考虑通过随餐服用、剂量缓慢滴定或应用缓释制剂减少胃肠道反应的发生。
（二）二甲双胍胃肠道反应的相关机制研究
除了药物本身对胃肠道黏膜的刺激，二甲双胍还能通过多方面造成胃肠道不耐受，具体机制尚不完全清楚，可能与下列因素相关。
1.二甲双胍转运蛋白基因变异或转运蛋白抑制药物影响：已发现的二甲双胍转运蛋白包括有机阳离子转运体（organic cation transporter，OCT）1-3、质膜单胺转运体（plasma membrane monoamine transporter，PMAT）、多药毒素排泄蛋白（multidrug and toxin extrusion protein，MATE）1-2、5-羟色胺转运体（serotonin transporter，SERT）和高亲和力胆碱转运体（high-affinity choline transporter，CHT），其中，OCT1-3主要在肝脏、肾脏、骨骼肌中表达，PMAT主要在大脑和中枢神经系统中表达。而目前仅有OCT1、PMAT、SERT被证实在人肠道中表达 ［ 10 ］ 。有研究表明， OCT1基因［也称为溶质载体家族蛋白22成员A1（solute carrier family 22 A1， SLC22A1）基因］功能的下降会增加使用二甲双胍治疗患者的胃肠道不良反应， OCT1双等位基因功能降低患者二甲双胍不耐受风险增加2倍以上，若同时使用OCT1抑制剂，二甲双胍不耐受风险增加4倍以上 ［ 6 ］ 。此外，二甲双胍可能通过SERT或OCT1减少5-羟色胺转运而出现胃肠道反应 ［ 11 ］ 。
2.肠上皮细胞内乳酸浓度增加：虽然目前研究证明肝、肾功能正常的患者长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒的风险，正确使用二甲双胍乳酸酸中毒风险与其他降糖治疗无明显差异 ［ 12 , 13 ］ ，但二甲双胍增加肠道内葡萄糖摄取，可能造成肠道内乳酸浓度增加。一项动物实验表明，在大鼠肝细胞中，二甲双胍抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶，导致肝细胞内氧化还原状态改变，减少细胞内乳酸转化为丙酮，从而升高乳酸水平，并减少肝糖原异生。敲除大鼠线粒体甘油磷酸脱氢酶后，在未应用二甲双胍的情况下也观察到了上述类似现象 ［ 14 ］ 。
3.增加肠内胆汁酸池，通过影响胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌、胆固醇水平而导致二甲双胍不耐受：二甲双胍主要通过减少回肠对胆汁酸的吸收 ［ 15 ］ ，而增加肠内胆汁酸池，胆汁酸吸收的改变可能导致GLP-1分泌增加。二甲双胍是一种促进腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的激活剂，能通过抑制线粒体电子传递链的复合物Ⅰ和ATP产生，提高ADP/AMP水平进而激活AMPK。而AMPK则与调节回肠胆汁酸吸收的核胆酸受体法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）结合，直接磷酸化抑制FXR，导致其转录活性降低，进而导致胆汁酸吸收减少 ［ 16 ］ 。因此，二甲双胍能通过AMPK介导FXR进而减少胆汁酸的吸收。此外，一项动物研究表明，二甲双胍减少胆汁酸吸收可能与该药降低胆固醇水平相关 ［ 17 ］ 。
4.影响脑-肠轴：一项动物研究评估了十二指肠内注射二甲双胍对十二指肠AMPK及肝脏葡萄糖生成（hepatic glucose production，HGP）的影响。在胰岛素抵抗和T2DM大鼠模型中，发现了二甲双胍能激活十二指肠AMPK并降低HGP，这种作用可能与十二指肠AMPK、GLP-1受体及蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）依赖的神经通路相关 ［ 18 ］ 。二甲双胍对脑-肠轴的影响也可能造成其胃肠道不良反应。
5.肠道菌群的改变：二甲双胍对改变人群的肠道菌群结构效果显著，包括增加短链脂肪酸产生菌、减少机会致病菌等 ［ 19 ］ ，其也可能是胃肠道不耐受的潜在原因之一。一项人群随机队列研究表明，在应用二甲双胍的同时加用胃肠道微生物调节剂（gastrointestinal microbiome modulator，GIMM）能在减少二甲双胍胃肠道不耐受的同时改善患者的空腹血糖水平 ［ 20 ］ 。在健康人群中，二甲双胍也影响肠道菌群的组成，证明了二甲双胍和肠道菌群之间的关系独立于T2DM引起的生态失调和高糖状态 ［ 21 ］ 。
6.抑制食欲：多肽激素生长/分化因子（peptide hormone growth/differentiation factor，GDF）15主要在肠道远端和肾脏中表达，能通过在后脑表达的受体复合物发挥抑制食物摄入的作用。在野生型小鼠及临床研究中，均发现口服二甲双胍能增加GDF15水平，进而调节大脑特定区域来抑制对高脂食物的欲望 ［ 22 ］ 。N-乳酰苯丙氨酸（N-lactoyl-phenylalanine，Lac-Phe）主要在由肠上皮肌肽二肽酶2（peptidase carnosine dipeptidase 2，CNDP2）细胞中诱导生成，具有催化乳酸和苯丙氨酸融合的作用，动物研究显示，Lac-Phe具有抑制食欲的作用。人群中发现剧烈运动、苯丙酮尿症及线粒体疾病均可造成Lac-Phe水平升高。在T2DM人群及健康人群中观察发现，服用二甲双胍的受试者血液中Lac-Phe水平明显升高，进而起到抑制食欲的作用 ［ 23 ］ 。动物实验进一步证实了二甲双胍能抑制复合物Ⅰ、增加糖酵解通量和细胞内乳酸质量作用来促进Lac-Phe的生物合成 ［ 24 ］ 。
二、二甲双胍缓释片与速释片的对比
1.二甲双胍的剂型与剂量：二甲双胍的剂型目前包括速释片、缓释片和肠溶片。还有二甲双胍与其他口服降糖药物组成的复方制剂。二甲双胍速释片规格有250 mg、500 mg、850 mg 3种，可在进餐时或餐后立即服用，最小剂量为500 mg/d，最佳有效剂量为2 000 mg/d，成人普通片可用的最大剂量为2 550 mg/d，通常每日剂量1 500~2 000 mg，分2~3次服用。二甲双胍肠溶片规格有250 mg、500 mg两种，用量与普通片类似，建议餐前半小时口服。二甲双胍缓释片规格有500 mg、1 000 mg，起始剂量为500 mg/d，推荐最大剂量为2 000 mg/d，每日1次随晚餐服用，若2 000 mg每日1次血糖控制欠佳可考虑改为1 000 mg每日2次随餐服用。需要注意的是，二甲双胍缓释片必须整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。剂量调整可遵循“小剂量起始，逐渐加量”的原则。
2.二甲双胍缓释片的种类与制作工艺：国家药品监督管理局（national medical products administration，NMPA）批准的二甲双胍速释片有1种，为盐酸二甲双胍片。NMPA批准的为减少胃肠道不耐受而研发的二甲双胍缓释片有4种，按照进入NMPA药品目录的时间由近及远依次为（1）盐酸二甲双胍缓释片（Ⅳ）；（2）盐酸二甲双胍缓释片（Ⅲ）；（3）盐酸二甲双胍缓释片（Ⅱ）；（4）盐酸二甲双胍缓释片。从二甲双胍缓释片结构来看，一代二甲双胍缓释片，采用“骨架”技术，主要通过羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC）遇水形成的凝胶骨架层，骨架层控制片芯药物的迁移速度，通过HPMC用量控制药物扩散及凝胶骨架溶蚀速率，从而达到体外缓释控制 ［ 25 ］ 。但在释药特点方面药物释放速率不恒定，可能存在药物释放比例前多后少，无法解决药物高溶解性突释和窗口期药物过载问题。二代三代二甲双胍缓释片采用微孔或单孔渗透泵技术，药物片芯外层包裹不溶性包衣膜，可以通过缓释片外层衣膜厚度、膜孔大小数量、膜内外的渗透压力差来控制药物的释放速率，基本按照匀速释放，体外释放具有零级释药特征，释放量能维持降糖疗效，作用时间长 ［ 26 ］ ，解决药物平稳释放问题。二甲双胍缓释片（Ⅳ）在膜控渗透技术基础上叠加了胃漂浮技术，片芯药物通过渗透泵均匀释放，使用基于聚合物的口服给药系统，药片密度小于胃液密度，聚合物吸收胃液中的水膨胀约1.5倍，药片尺寸大于幽门，使其定位漂浮于胃中10~15 h（平均13 h），药物几近释放完毕后，内凹塌陷，排入肠道，药物平稳释放同时解决窄窗吸收问题，增加二甲双胍生物利用度 ［ 27 ］ 。相较于传统二甲双胍速释片，前三代二甲双胍缓释片更侧重于解决二甲双胍的“体外平稳释放”问题，“窄窗吸收”的问题亟待解决。第四代二甲双胍缓释片（二甲双胍缓释片Ⅳ）自2005年在美国上市，在解决平稳释放问题的同时，解决了二甲双胍窄窗吸收难题，提高了二甲双胍生物利用度和减少不良反应发生率。
3.二甲双胍缓释片与速释片的疗效与安全性对比：二甲双胍速释片通常为盐酸盐口服片剂，高水溶性、低脂溶性，口服生物利用度约50%~60%，其生物利用度受胃蠕动影响，并可能因高脂饮食而降低 ［ 28 ］ 。二甲双胍吸收窗窄，主要局限于小肠上端 ［ 29 ］ ，短时间内突然释放造成局部浓度过饱和而刺激胃肠道，并且因局部吸收饱和，组织浓度远高于血浆浓度，使其吸收和血浆浓度曲线不平稳。二甲双胍速释片的半衰期（2~6 h）和作用时间（8 h）较短，因此需每日服用2~3次。与速释片相比，二甲双胍缓释片具有减少服药频率和减少胃肠道反应的优势 ［ 27 ］ 。
一项系统综述纳入5项随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）及1项观察性研究超10 000例患者，结果显示二甲双胍缓释片和速释片具有相似的疗效和安全性，在降糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A 1c，HbA 1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2小时血糖（2 hour plasma glucose，2hPG）、胃肠道反应方面差异均无统计学意义，但使用二甲双胍缓释片的患者依从性为80%，明显高于二甲双胍速释片的72% ［ 30 ］ 。此外，若将降糖药从二甲双胍速释片改为二甲双胍缓释片，患者依从性将从62%提高至81%，考虑其与用药频率减少相关 ［ 30 ］ 。
另一项Meta分析纳入7项RCT共2 609例患者，结果显示二甲双胍缓释片在降HbA 1c方面稍逊于二甲双胍速释片，两者之间差异虽有统计学意义但临床意义不显著，但二甲双胍缓释片消化不良的发生率较二甲双胍速释片降低约一半（42%），两者在FPG、2hPG、其他胃肠道不良反应、血脂水平、严重不良反应方面差异均无统计学意义 ［ 31 ］ 。周月等 ［ 32 ］ 发现，与二甲双胍速释片相比，使用二甲双胍缓释片的患者恶心/呕吐风险下降39%、消化不良风险下降53%、胀气风险下降65%。二甲双胍缓释片降低胃肠道不耐受可能与年龄相关，患者年龄对腹泻的发生影响较明显，胃肠道不良事件随年龄增加的可能因素包括药物吸收、药物分布、肝肾代谢功能下降及合并用药增多等。50岁以下的患者腹泻发生的风险降低79% ［ 32 ］ 。
二甲双胍缓释片改变T2DM患者的血脂谱作用可能更加明显，一项Meta分析纳入15项RCT共3 765例患者，对比了二甲双胍速释片和二甲双胍缓释片的降糖效果，结果显示按相似剂量1 000~1 500 mg计算，二甲双胍缓释片与速释片在降FPG及HbA 1c方面疗效相当，FPG均下降1.1~1.3 mmol/L，HbA 1c均下降0.5%~0.7%，体重变化亦类似。但使用二甲双胍缓释片的患者低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）较使用二甲双胍速释片的患者明显降低约0.31 mmol/L，接受二甲双胍缓释片的患者胃肠道反应明显减少约55% ［ 33 ］ 。二甲双胍缓释片和速释片的主要区别在于药物溶出和释放方式的不同，相同剂量降糖疗效类似。相比于二甲双胍速释片，缓释制剂腹胀、腹泻、消化不良等胃肠道反应更少，患者依从性更高。
三、总结
二甲双胍是T2DM控制高血糖的一线用药和基础用药，主要通过阻断线粒体氧化还原酶抑制肝糖原异生、减少肠道对葡萄糖的吸收和改善机体对胰岛素的敏感性，进而降低血糖 ［ 34 ］ 。然而对该药的全面作用机制目前尚未完全了解。二甲双胍的胃肠道反应较为常见，与其窄吸收窗、高水溶性相关；此外，还与二甲双胍转运蛋白、肠道内乳酸水平增加、肠内胆汁酸池改变、肠道菌群组成等多种因素相关。二甲双胍缓释片的制作工艺包括骨架控释、单孔或微孔渗透泵技术和胃漂浮技术，进而减少其胃肠道反应。临床研究证明二甲双胍缓释片及速释片在降糖疗效上基本类似，胃肠道反应较少，患者依从性更高。二甲双胍缓释片的出现为部分因为胃肠道反应严重而无法继续用药的患者提供了一种新选择。
选择题：
1.服用二甲双胍后，胃肠道反应发生率为（），始终无法耐受二甲双胍率为（）。
A.15%~20%，5%
B.20%~30%，5%
C.15%~20%，10%
D.20%~30%，10%
2.关于二甲双胍剂量与剂型的描述不正确的是（）。
A.二甲双胍的剂型有二甲双胍速释片、肠溶片、缓释片及与其他口服降糖药组成的复方制剂
B.二甲双胍肠溶片通常于饭前30 min口服
C.二甲双胍缓释片通常每日一次随晚餐口服
D.二甲双胍缓释片无须整片吞服，可以掰开、碾碎或咀嚼后服用
3.关于二甲双胍缓释片和速释片的特点不正确的是（）。
A.二甲双胍速释片通常为盐酸盐口服片剂，低水溶性、高脂溶性
B.二甲双胍速释片的半衰期和作用时间较短，需每日服用2~3次
C.二甲双胍缓释片与普通片相比能减少服药频率和减少胃肠道反应的发生
D.二甲双胍吸收部位主要局限于小肠上端
4.关于二甲双胍缓释片的说法正确的是（）。
A.我国国家药品监督管理局批准的二甲双胍缓释片有3种
B.一代二代二甲双胍缓释片采用微孔或单孔渗透泵技术控制药物的释放速率
C.四代二甲双胍缓释片应用了膜控渗透技术叠加胃漂浮技术
D.三代二甲双胍缓释片采用羟丙基甲基纤维素形成“骨架”进而控制药物扩散速率
5.二甲双胍产生胃肠道不耐受的机制不正确的是（）。
A.二甲双胍干扰呼吸链复合物Ⅰ，激活线粒体功能
B.二甲双胍减少回肠对胆汁酸的吸收进而增加肠内胆汁酸池
C.二甲双胍能改变人群的肠道菌群
D.二甲双胍增加肠道内葡萄糖摄取，从而导致肠上皮细胞内乳酸浓度提高
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
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