脑小血管病（CSVD）是一种影响大脑中小动脉、毛细血管、小静脉的疾病，与老年患者的步态异常、认知功能障碍、情绪障碍等相关。CSVD是导致卒中和认知功能障碍的主要原因之一，严重影响患者的生活质量。CSVD的病理机制、临床表现和影像学表现具有较高的异质性，目前对CSVD的治疗仍存在很大的局限性。
【目前治疗策略】
血压控制：高血压是非淀粉样SVD（nonamyloid SVD）的最重要风险因素。最近的初级预防数据显示，严格控制高血压可能延迟血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）和痴呆的发作。最有说服力的数据来自SPRINT-MIND试验，该试验表明，将收缩压降至120毫米汞柱以下与减少白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）进展和减少轻度认知障碍和痴呆的综合终点相关。
二级预防：关于二级预防，即在小卒中后采取的预防措施，目前的策略主要来自对一般缺血性卒中的研究，这些研究并未专门检查小卒中的疗效。唯一一个专注于小卒中患者的大型III期试验是SPS3试验（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes），该试验在3020名患者中表明，长期使用双抗血小板治疗（氯吡格雷和阿司匹林）并不比单独使用阿司匹林更优，而更严格的血压控制（目标收缩压<130毫米汞柱）减少了脑出血（ICH），并有减少复发性卒中的趋势。
血压降低的担忧：对于严重SVD患者，存在对降低血压的担忧，因为这些患者的脑血流自动调节可能受损。然而，最近的PRESERVE试验在患有小卒中和融合性WMH的患者中显示，将收缩压降至125毫米汞柱（与140毫米汞柱相比）并没有减少脑血流量，也没有增加通过DTI量化的白质损伤。
其他治疗研究：目前还没有针对使用他汀类药物、戒烟、糖尿病管理和生活方式干预措施对小卒中影响的类似SPS3的试验。然而，专门针对小卒中或SVD的MRI特征的试验正在增加。近年来，西洛他唑（cilostazol）治疗CSVD的潜力逐渐引起学者重视，它是一种磷酸二酯酶3抑制剂，可以抑制血小板聚集并改善内皮功能障碍。西洛他唑已经在其他适应症的大型试验中被评估，最近的LACI2试验在400名小卒中患者中进行了研究，结果显示没有治疗效果，但证明了进行更大规模III期试验的可行性。
【近期完成、正在开展的治疗CSVD相关临床试验】
【指南推荐意见】
控制血压：控制血压是预防年龄相关的脑小血管病发生和发展最有效的方法。将收缩压控制在 130 mmHg 以下，可能会获得更好的效果。但是，部分脑小血管病与大动脉粥样硬化造成的血管狭窄可同时存在，对此类患者降压程度相对要小，速度要慢（ⅠA推荐）。
血压变异性：24小时和随诊间血压变异性对脑小血管病的发展有重要作用，使用减少血压变异性的抗高血压药物可能更为有效。CCB（长效钙通道阻滞剂）和 RAS（肾素血管紧张素系统）抑制剂在稳定血压变异性上更为有效（ⅡB 推荐）。
抗血小板药物：目前没有足够证据证实抗血小板药物在治疗脑小血管病与动脉粥样硬化大血管病之间的疗效存在显著差异，因此，在预防和治疗缺血性脑小血管病时，建议使用抗血小板药物（ⅡB 推荐）。但是需要注意的是，脑小血管病具有易患脑梗死和脑出血的双向性，在使用抗血小板药物前，应该进行脑出血的风险评估。血压控制不好、血压变异性大、严重脑白质病变以及脑微出血数量多的患者应当慎用。
淀粉样血管病：淀粉样血管病引发的脑出血复发率较高，需更严格控制血压，减少情绪剧烈波动，尽量避免抗血小板或抗凝药物（ⅡA 推荐）。
有微量出血患者：使用抗血小板药物轻度增加脑出血复发概率。
【未来研究方向】
对病理生理的理解：对CSVD的基础病理生理学的理解有限是缺乏有效治疗方法的主要原因。然而，随着新的研究出现，一些新的治疗方法正在被评估。当前的证据涉及到与内皮功能障碍、一氧化氮合成、血脑屏障（BBB）完整性、细胞外基质的维护和修复（例如基质金属蛋白酶和它们的抑制剂）、氧化应激、机械应力、血栓形成和炎症相关的分子过程。对这些过程的更好理解可能会引导新的药物靶点的发现。
药物干预：目前正在评估针对SVD引起的血管性认知障碍（VCI）的药物干预，例如DL-3-丁基苯甲酸盐（NBP）。这种药物被认为通过多种机制发挥作用，包括抑制氧化应激反应、神经细胞凋亡和自噬、调节中枢胆碱能功能和神经可塑性。
遗传学和组学研究：来自遗传学和组学研究的新证据，特别是在散发性SVD和单基因SVD中的研究，正在突出一些新的分子标记。一个关键主题是细胞外基质和matrisome的破坏，导致血管反应受损和BBB通透性增加。炎症在SVD中的作用也日益受到关注。
免疫干扰：对SVD中的免疫干扰的更好理解，以及它们与疾病进展的关系，可能有助于开发更有针对性的治疗方法。例如，基于啮齿动物模型的研究，米诺环素（minocycline）的给药与白质损伤的显著减少和改善的行为及生存结果相关。
血脑屏障破坏和炎症：基于白质缺血的啮齿动物模型的研究提出了一个将低灌注和低氧与BBB破坏和炎症联系起来的途径。在SVD患者中，已经使用动态对比增强MRI检测到增加的BBB通透性，使用PET检测到微胶质细胞激活。
临床试验：目前正在进行的临床试验正在评估米诺环素对SVD患者的PET和MRI标记的有效性。此外，正在评估的新兴和新颖疗法的试验包括抗血小板治疗、远程缺血预处理、磷酸二酯酶-5抑制、BBB通透性和神经炎症的调节、神经再生以及多种作用的药物。
【国际共识与努力】
共识标准的重要性：在卒中研究的其他领域一样，大型国际合作项目对于推动该领域的发展至关重要。共识标准不仅有助于总结SVD的治疗选择，还凸显了目前治疗方法的不足以及进行大规模随机对照试验的必要性。
STRIVE标准：STRIVE（Standards for Reporting of Vascular Changes on Neuroimaging）标准在定义SVD的神经影像学特征方面发挥了重要作用，目前正在制定更新的STRIVE-2标准，以进一步优化SVD的诊断和研究。
修改后的波士顿标准：为了CAE（脑淀粉样蛋白血管病）的诊断，已经开发并评估了修改后的波士顿标准，这些标准基于MRI特征，为临床护理和研究招募提供了重要的参考。
FINESSE框架：FINESSE（Framework for Investigating Small Vessel Disease in Clinical Trials）框架最近为设计SVD临床试验提供了一个全面的指导，包括建议纳入标准和临床及经过验证的替代终点，以促进临床试验的设计和实施。
国际合作项目：包括Meta VCI Map、OPTIMAL和STROKOG在内的多个国际合作项目正在评估SVD影像学标记在预测未来卒中和痴呆风险方面的预测价值，这些合作项目跨越多个人群进行。
DISCOVERY研究：DISCOVERY（Determinants of Incident Stroke Cognitive Outcomes and Vascular Effects on Recovery）研究是一个前瞻性、多中心、观察性的嵌套队列研究，旨在阐明大脑对卒中后痴呆的韧性和易感性的机制。该研究将包括所有卒中亚型，其中将涉及许多小卒中病例，为SVD向痴呆进展及其影响因素提供重要信息。
推动领域发展：这些大规模的国际合作项目对于推动SVD研究领域的发展至关重要，有助于准确定义未来研究和临床试验的人群，以及改进临床试验的设计和执行。
参考文献：
Markus HS, de Leeuw FE. Cerebral small vessel disease: Recent advances and future directions. Int J Stroke. 2023;18(1):4-14..
中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国脑小血管病诊治指南2020[J]. 中华神经科杂志,2022,55(8):807-818.
