【背景】
偏头痛，作为一种常见的慢性神经系统疾病，不仅对患者的生活质量造成严重影响，也给社会带来了沉重的经济负担。对于许多患者而言，传统的口服预防治疗并不总是有效，这就需要我们不断探索新的治疗手段。近期，一项名为ELEVATE的3b期临床试验为我们提供了新的见解，本文将对该研究进行深入分析，以期为未来的研究方向和临床实践提供参考。
【研究设计】
ELEVATE试验（NCT04740827）是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，旨在评估阿托吉泮（一种新型CGRP受体拮抗剂）在预防性治疗中对于传统口服预防治疗失败的成人偏头痛患者的安全性、耐受性和有效性。该研究随机将患者分为阿托吉泮治疗组和安慰剂对照组。主要疗效终点为12周治疗期间平均每月偏头痛天数的变化。此外，研究还评估了包括头痛天数、急性药物治疗使用天数等多个次要疗效终点。
【研究结果】
研究共纳入了313名18至80岁的成年偏头痛患者，与安慰剂组相比，阿托吉泮治疗组在12周内平均每月偏头痛天数的减少更为显著（最小二乘平均差异为-2.4天，p<0.0001），达到了统计学上的显著性。此外，阿托吉泮组中至少有50%的患者偏头痛天数减少了至少50%，这一比例显著高于安慰剂组（51% vs 18%，OR 4.8，p<0.0001）。在安全性方面，阿托吉泮的耐受性良好，最常见的不良事件为便秘，但大多数不良事件为轻度至中度，且无严重不良事件发生。
【结论】
ELEVATE试验的结果为我们提供了新的治疗选择，特别是对于那些传统治疗无效的偏头痛患者。阿托吉泮作为一种新型CGRP受体拮抗剂，其在临床试验中显示出的疗效和安全性，为偏头痛的预防治疗开辟了新的路径。
【主要创新点】
针对难治性偏头痛患者的新型治疗药物：研究聚焦于阿托吉泮，这是一种口服的降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，专门为预防性治疗偏头痛而设计。ELEVATE试验特别针对那些已经尝试过至少两种传统治疗方法但未能获得满意疗效的偏头痛患者。这一点对于临床实践尤为重要，因为它关注的是一个通常难以治疗的患者群体。
国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验：ELEVATE试验在多个国家进行，涉及广泛的地理区域和多样化的患者群体，这增加了研究结果的普遍性和外推性。严格的RCT试验设计，确保结果的可靠性和有效性。
全面的疗效评估：研究不仅关注主要疗效终点——平均每月偏头痛天数的减少，还包括了多个次要疗效终点，如头痛天数和急性药物治疗使用天数的变化，为评估阿托吉泮的全面疗效提供了数据支持。
【统计方法解读】
两种疗效分析人群：该研究预设了两个疗效分析人群以满足潜在的监管提交要求。一个是Off-treatment Hypothetical Estimand (OTHE)人群，包括所有随机分配且至少接受了一剂研究干预、有可评估的基线eDiary数据、并且在双盲治疗期间和随访期间至少有一个可评估的4周eDiary数据的参与者。另一个是Modified Intent-To-Treat (mITT)人群，包括所有随机分配的参与者，他们在双盲治疗期间至少有一个可评估的4周eDiary数据。
主要终点分析：主要终点是从基线到12周治疗期间平均每月偏头痛天数的变化。使用混合模型重复测量方法对OTHE人群进行分析。模型包括治疗组（安慰剂和阿托吉泮）、访问时间（1-4周、5-8周和9-12周）、地区（北美和欧洲）、以往预防治疗失败的类别数量（两类和超过两类），以及治疗组与访问时间的交互作用作为分类固定效应。基线每月偏头痛天数和基线-访问时间交互作用作为协变量。使用未结构化协方差矩阵对参与者内的关联进行建模。
响应者率分析：定义至少50%的响应者为从基线到3个月平均每月偏头痛天数减少至少50%的参与者。使用逻辑回归模型分析12周治疗期间至少50%的响应者。
多重比较控制：使用固定序列程序控制主要和次要终点之间比较的多重比较，双侧α为0.05。从主要终点开始测试，然后按照预先指定的顺序测试次要终点。
安全性分析：安全性分析包括不良事件、严重不良事件、导致治疗中断的不良事件以及实验室参数、生命体征、ECG参数和C-SSRS的发生率。
【拓展阅读 - MMRM】
固定效应：这些是模型中用于解释数据变化的预定变量，如治疗组（阿托吉泮或安慰剂）、地区（北美或欧洲）、以往的预防治疗失败类别数量（两类或超过两类）以及这些因素与时间的交互作用。
随机效应：这些是模型中用于解释个体之间差异的随机变量，如个体的基线每月偏头痛天数。随机效应允许模型适应每个参与者的数据特征，从而更准确地估计治疗效果。
协变量：这些是可能影响结果的其他变量，如年龄、性别、体重等。在MMRM中，协变量可以用来调整治疗效果，以减少这些变量对结果的潜在影响。
时间效应：MMRM考虑了时间点对结果的影响，如治疗期间不同时间点的偏头痛天数变化。
误差项：这些是用来解释数据中未被模型解释的变异性。在MMRM中，通常使用协方差矩阵来描述不同时间点测量之间的相关性。
最小二乘法：这是一种用于估计模型参数的方法，通过最小化观测值和模型预测值之间的差异来寻找最佳拟合参数。
PDF全文获取方式：公众号留言“阿托吉泮”，拿走不谢！
参考文献：
Tassorelli C, Nagy K, Pozo-Rosich P, et al. Safety and efficacy of atogepant for the preventive treatment of episodic migraine in adults for whom conventional oral preventive treatments have failed (ELEVATE): a randomised, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2024; published online February 13. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00025-5IF: 48.0 Q1 .
