【脑出血】
脑出血是大脑血管破裂造成血液流出的疾病，占急性脑血管病的20%至30%。高血压和动脉硬化是最主要的危险因素，生活方式风险因素如超重、酗酒、吸烟、使用可卡因等也可增加脑出血的风险。此疾病按出血部位可分为基底节区出血、丘脑出血、脑叶出血、脑干出血、小脑出血和脑室出血等，是病死率最高的脑血管疾病。
【CHAIN研究概要】
11月13日，国际顶级期刊《柳叶刀（The Lancet）》，首次刊登了一项中草药多中心临床研究，研究对象是由国医大师陈绍宏教授研制的中药复方制剂——中风醒脑液（ FYTF-919）。为研究它的安全性和疗效，广东省中医院郭建文团队、复旦大学宋莉莉和Craig Anderson团队共同牵头，采取随机双盲对照试验方法，自2021年起，在全国26家医院的9000例患者中筛选了1648名急性脑出血患者。研究结果显示：相较于安慰剂组，中风醒脑液未能改善中重度脑出血患者的功能恢复、存活率和健康相关的生活质量。
【阴性研究结果引发网络大讨论】
【主要结局指标阴性该怎么办？】
我们作为专业的临床医学研究公众号，自不能被网络嚣嚣之争吵、调侃而被带节奏，我们尝试从专业的角度分析一下这个问题。
随机对照试验（RCT）是目前确证某种干预（药物/非药物）对某病治疗效果的“金标准”，通过随机的方式，可以使组间已知或未知的因素达到均衡，令试验结果更具说服力，而RCT最为关注的点是主要结局指标。
主要结局是阳性还是阴性？P值大于还是小于0.05？在统计结束前，简直就是研究者心里那颗一直未落地的石头。大家普遍的反应是，P值出来以后，小于0.05，试验成功，欢呼雀跃；大于0.05，试验失败，失魂落魄。
其实，任何一项临床试验结果的解释都应该考虑全部的证据，包括主要结局、次要结局和安全性，甚至有时还要考虑到可操作性、经济因素（尤其是非劣效试验）。当然了，不可否认的是P值对于临床试验确实有重要的意义，我们追求P小于0.05也没错；但是，人生不如意事十之八九，在临床试验中，我们最常遇到的结果却是阴性（P＞0.05）
那么，问题来了：临床试验主要结局“阴性”的噩运降临时，该怎么办？
新英格兰医学杂志（NEJM）曾刊载一篇文章，针对这个问题给大家支了几招，当主要结局指标结果阴性时，不要慌张自乱阵脚，可以从十二个问题出发，分析结果阴性的可能原因，并找到未来优化研究的方向。
1.是否有潜在益处的迹象？
如果 P>0.05，不能简单判定无治疗益处，需要深入分析。比如TORCH 试验中，沙美特罗加丙酸氟替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病患者，主要结局死亡的P值为0.052，且其他结局有显著益处，该试验结果就需要更积极的解读。
2.试验是否效力不足？
样本量过小可能导致无法显示出显著治疗益处，即便这种益处实际存在。如一项比索洛尔治疗收缩性心力衰竭患者的试验，因样本量仅 621 例，虽主要结局死亡的危险比为0.80，但 P=0.22，试验效力不足。后续 CIBIS II 试验纳入 2647例患者，显示出比索洛尔可降低死亡率。一般来说，若试验因规模过小无法检测出适度治疗效果，结果应视为不确定而非阴性。
3.主要结局是否合适（或准确定义）？
复合结局虽能增加主要事件数量，但不一定能提高统计效力。例如 PROactive 试验中，吡格列酮与安慰剂对比，复合主要结局的P值为0.08，而更常规复合结局的P值为0.03，可见额外成分可能引入随机噪声，稀释了潜在真实效应。
4.研究人群是否合适？
当新治疗失败时，需考虑研究人群是否正确。如两项伊伐布雷定治疗稳定型冠心病患者的试验BEAUTIFUL和SIGNIFY均未显示治疗益处，但在涉及慢性心力衰竭患者的SHIFT试验中，伊伐布雷定降低了主要结局发生率。根据机制效应和初步研究选择合适人群对关键试验成功至关重要。
5.治疗方案是否合适？
确定新药关键试验的剂量方案颇具挑战性。如TARGET试验中替罗非班预防经皮冠状动脉血运重建相关缺血事件失败，MOXCON 试验中莫索尼定治疗心力衰竭失败，可能均与剂量选择有关。部分关键试验采用三组设计，包含新药两种剂量方案，以降低风险，如PEGASUS-TIMI 54试验。
6.试验实施过程中是否存在缺陷？
如果对研究方案依从性差，可能会稀释或消除真实治疗效果。例如TOPCAT 试验中，螺内酯与安慰剂治疗心力衰竭患者，整体结果无显著趋势，但排除俄罗斯和格鲁吉亚的数据后，显示出治疗益处，这表明部分国家试验实施或患者招募可能存在问题。
7.非劣效性声明是否有价值？
当新治疗未显示优于阳性对照时，若能预先设定非劣效性假设，且新治疗有其他优势（如侵入性较小或副作用较少），则非劣效性声明可能有价值。如 VALIANT 试验中，缬沙坦与卡托普利对比，虽主要结局无益处，但满足非劣效性标准，可为不能耐受卡托普利副作用的患者提供替代选择。
8.亚组分析结果是否发出积极信号？
SYNTAX试验中PCI与冠状动脉旁路移植术（CABG）对比，整体 CABG 结果更优，但对于左主干冠状动脉疾病亚组（排除高解剖复杂性患者），PCI 可能是可接受的替代方案，这促使了 EXCEL 试验的开展。
9.次要结局是否显示积极发现？
主要结局为阴性时，次要结局的积极发现通常用于生成假设，虽不太可能促使新药获批，但在某些情况下，也能影响指南和实践。如MATRIX 试验中，比伐卢定与普通肝素对比，主要结局无差异，但比伐卢定降低了大出血发生率和全因死亡率，不过这一结果还需进一步试验验证。
10.替代分析是否有帮助？
协变量调整分析：纳入与主要结局密切相关的基线变量进行协变量调整分析，可增加统计效力。如 SPARCL 试验中，阿托伐他汀与安慰剂对比，未调整分析主要结局复发性卒中的结果为临界值，而预先设定的协变量调整分析显示出治疗益处。
ITT分析、PPS分析和治疗中分析：ITT分析是比较两种治疗策略的主要方法，但当意向性治疗分析未达显著时，PPS分析或As-treat分析可能被认为更接近真实情况，不过后两者可能引入选择偏倚，很少影响基于意向性治疗原则的疗效结论，但在安全性问题研究中可能适用。如 STICH 试验中，意向性治疗分析显示 CABG 与药物治疗主要结局无显著差异，但符合方案分析和治疗中分析显示 CABG 死亡率更低，且 10 年随访意向性治疗分析也显示 CABG 有益。
重复事件分析：在慢性疾病研究中，传统复合结局分析关注首次事件时间，忽略重复事件会导致统计效力损失和治疗效果低估。如 CHARM-Preserved 试验中，坎地沙坦与安慰剂对比，预先设定的首次事件分析未显示显著差异，但考虑所有心力衰竭相关住院（包括重复住院）的分析显示坎地沙坦有效，提示未来心力衰竭临床试验应纳入重复事件分析。
11.是否存在更积极的外部证据？
当主要结局为阴性且与现有证据矛盾时，需仔细审查先前研究的强度和质量。非随机比较和替代终点证据效力弱，类似试验或荟萃分析结果更有价值，但荟萃分析结果也需谨慎解读，因不同试验存在多种差异。如 ASPEN 试验中阿托伐他汀与安慰剂对比，复合主要结局无显著差异，与其他他汀类试验结果不一致，但与 CARDS 试验的荟萃分析结果仍为阳性，可能 ASPEN 试验只是存在随机变异。
12.是否有支持治疗的有力生物学依据？
虽然新治疗在三期试验前通常有动物研究和早期试验数据支持，但很多关键试验仍可能失败。如胆固醇酯转移蛋白抑制剂提高高密度脂蛋白胆固醇水平以减少心血管事件的假设虽有前景，但相关试验均未成功。若试验方法无缺陷导致治疗失败，可能需接受失败并尝试理解生物学原因。
【往期相关文章】
【参考文献】
1. Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, clinical trial
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02261-X/abstract
2. Pocock SJ, Stone GW. The Primary Outcome Fails - What Next? N Engl J Med. 2016 Sep 1;375(9):861-70. doi: 10.1056/NEJMra1510064IF: 96.2 Q1 .
