水环境中的手性识别对各种生物过程至关重要，并对药物的疗效和安全性等产生重大影响。利用合成受体了解和复现手性识别对于增强生物相互作用的了解以及促进手性分子的检测和分离至关重要。手性大环分子具有结构明确的手性空腔，展现出潜在的手性识别的能力。但当前大多数人工受体的手性识别表现为对映选择性较低，有效客体分子的范围有限。
在本文中，作者介绍了一种基于Tröger's Base（TB）大环芳烃（TBn）的简便合成方法，其中TB单元通过亚甲基桥连接，提供了一个刚性框架。将手性纯TBn氧化产生相应的氮氧化物 (TBnNO)，由于N-O键的高极性，TBnNO表现出良好的水溶性，有良好的 pH适用范围。值得注意的是，在水溶液中，TBnNO对多种手性客体表现出卓越的对映选择性识别能力，对映选择性高达41.0。
图1 （a）TBn、（b）水溶性TB2NO和（c）TB3NO的合成路线。（d）手性客体分子的结构。
作者通过4,4'-二氨基苯甲烷与甲醛缩合（图 1a），一步得到了外消旋的二聚大环TB2和三聚大环TB3，产率分别为12.1%和47.1%。单晶结构分析（图2）表明TB2具有48.5 Å3的小空腔体积，形成斜方体结构。而TB3中的三个TB单元形成了一个近似正六边形的空腔。亚甲基桥的键角在112˚和118˚之间，大于理想的四面体角，说明是具有一定张力的刚性骨架。
图2 （a）TB2的晶体结构；（b）rac-TB2的堆积模式；TB3的晶体结构俯视图（c）和侧视图（d）。范德华半径rw(Cw) = 1.77 Å和rw(Hw) = 1.0 Å。（e）rac-TB3在晶体中的堆积。
图 3 （a）2.0 mM TB3NO、（b）2.0 mM R-G2 和 2.0 mM S-TB3NO、（c）2.0 mM R-G2 和 2.0 mM R-TB3NO、（d）2.0 mM R-G2的1H NMR光谱（400 MHz，D2O，298K）。在298 K的H2O中滴定（e）20 mM R-G2到 1 mM S-TB3NO和（f）70 mM R-G2到3.5 mM R-TB3NO的ITC曲线。
氧化可将TBn转化为相应的水溶性大环氮氧化物TBnNO。TBnNO在pH 1~13的广泛pH值范围和不同温度下都表现出良好的稳定性和溶解性。TBn3NO在水溶液中对多种手性客体具有出色的对映选择性识别能力，其中对G2的对映选择性高达41.0，为目前水溶液中手性识别最高值。TB3NO和G2的1H NMR滴定显示，加入R-G2会导致S-TB3NO质子峰发生明显的高场移动，表明二萘基的插入产生了屏蔽效应。质子H7位于磷酸基团附近，其高场移动很小，而其他G2质子的高场移动更为显著，这表明G2的疏水区域而不是含磷酸的一端主要被容纳在TB3NO的空腔中。在相同条件下对R-G2与S-TB3NO和R-TB3NO复合物的比较研究显示了非常不同的化学位移曲线。值得注意的是，与R-G2@R-TB3NO复合物（0.20 ppm）相比，R-G2@S-TB3NO 复合物中质子H9的高场移位（0.93 ppm）明显较大（图3），而在2.0 mM浓度的TB3NO和R-G2中，R-G2@S-TB3NO与R-G2@R-TB3NO相比，H10的移位（0.60 ppm）较小。这些结果表明，在两种非对映异构体复合物中，二萘基的空间排列方式不同。
量热滴定（图3）表明S-TB3NO与R-G2之间的络合表现出有利的焓（ΔH = -10.8 kJ mol-1）和熵（TΔS = 12.5 kJ mol-1）贡献。与柔性大环体系相比，TB3NO刚性、不可翻转的框架使主体的熵损失最小化。观察到的熵增应该是由于水分子从TB3NO的空腔中释放出来，以及客体疏水段周围的“结构化”水分子的释放。相反， R-TB3NO与R-G2则是焓贡献更大（ΔH = -21.9 kJ mol-1），但熵不利（TΔS = -7.8 kJ mol-1）。尽管R-G2@R-TB3NO复合物中的焓更有利，但总体ΔG有利于R-G2@S-TB3NO复合物的形成，达9.3 kJ mol-1，这主要是由显著的熵优势（TΔΔS = 20.3 kJ mol-1）驱动的。
图4（a）R-G2@S-TB3NO 和（b）R-G2@R-TB3NO 复合物能量最小化构象的侧视图、俯视图和 IGMH 图。
分子模拟（图4）表明，由于G2体积较大，无法完全包合，因此存在部分包合结合模式。在R-G2@S-TB3NO复合物中，R-G2的一个萘穿透了空腔内部，而另一个萘则平躺在空腔入口处。基于IGMH的非共价相互作用分析表明，R-G2@S-TB3NO中包含的萘与S-TB3NO的一个苯环形成了π…π堆积，同时还有多个CH…π相互作用。相比之下，R-G2比S-TB3NO更深入R-TB3NO的空腔，这也是R-TB3NO的焓增大的原因。然而，与S-TB3NO相比，这种更深的插入会导致R-TB3NO框架发生更大的变形，这反映在TB单元中苯环之间的二面角发生了显著变化。这种结构畸变应该是R-G2@R-TB3NO中观察到的熵减的原因。
通常情况下，范德华作用和疏水相互作用等非方向性作用的手性分辨能力较弱。然而，上述结果表明，刚性主体结构（如TB3NO）可主要通过疏水作用高效区分手性客体，对客体施的严格限制促成了高对映选择性。作者认为当客体无法完全占据宿主空腔时，空间因素就会变得更加明显。
综上所述，作者通过一步法高效合成了基于TB的大环芳烃。氮氧化反应产生了水溶性手性TB3NO，其特点是具有刚性框架和缺电的空腔。这种结构能够在水环境中对各种手性客体进行出色的手性区分，获得高达41的对映选择性新记录。研究结果表明，即使通过疏水力等非定向相互作用，刚性手性主体也能实现显著的对映体区分。这种含氮大环芳烃的直接合成方法和氮氧化修饰为超分子应用提供了广阔的前景。
论文信息
Nitrogen-Oxidized Tröger's Base Macrocyclic Arenes: Unprecedented Enantioselective Recognition in Water
Xiaotong Liang, Dr. Ting Zhao, Yanling Shen, Lizhi Fang, Long Chen, Prof. Dayang Zhou, Prof. Wanhua Wu, Prof. Cheng Yang
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202416975
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