质子转移，即质子在供体和受体原子之间的转移，在N-羧基内酸酐（NCAs）开环聚合（ROP）的决速步（RDS）中起着关键作用。目前，开环步骤被认为是决速步，位于链增长中心的氨基质子以逐步或协同的方式转移到NCAs的酸酐氧上。近年还有报道将醋酸用作质子转移媒介，通过氢键相互作用促进质子转移过程来加速聚合。叔胺作为质子和氢键受体，被广泛用作各种环状单体如NCAs、环酯等开环聚合的催化剂。然而，叔胺在开环聚合中的质子转移作用尚未得到关注和研究。
近日，苏州大学的张正彪教授、宣孙婷副教授，首次高效合成了含叔胺盐酸盐侧基的NCA环状单体，将叔胺作为质子转移媒介，通过独特的侧链介导的质子转移机制实现了单体的“自加速开环聚合”，构建了高效制备叔胺侧基聚类肽的合成方法。
含有叔胺侧基的NCA单体的制备简单高效。在成环反应时，原位生成的HCl会质子化叔胺侧基，使单体以盐酸盐的形式析出，仅需简单的过滤和洗涤即可得到高纯度、高产率的单体。
该类叔胺侧基NCA单体可以在含氯溶剂中，以三乙胺（TEA）为缚酸剂、苄胺（BnNH2）为引发剂实现快速的活性可控开环聚合。作者通过聚合动力学、核磁、以及DFT计算证明了单体的叔胺侧基会与链增长中心形成分子间氢键，在单体“自加速”过程中发挥多重作用：1）增强了仲胺链增长中心的亲核性；2）拉近单体和链增长中心的距离；3）充当质子转移媒介，通过独特的侧链介导的质子转移机制降低过渡态的活化能。
随后，作者通过嵌段共聚实验和后修饰实验证明了聚合反应的兼容性以及叔胺侧基聚合物的可后修饰性，得到了一系列含有叔胺（季胺盐）基团的均聚物和共聚物。
此外，这类含有叔胺基团的聚类肽显示出pH与热响应性以及pKa可调节性。最后，初步的生物实验表明，与市售的基因转染试剂聚乙酰亚胺（PEI）相比，叔胺侧基聚类肽表现出更低的毒性和更高的小干扰RNA（siRNA）转染效率。
在本工作中，叔胺侧基的引入是“一石多鸟”的策略。叔胺侧基不仅简化了单体的合成，加速了单体的开环聚合，而且赋予了聚合物功能性。本工作为NCA单体的开环聚合提供了新思路，为制备功能化的聚合物提供了新策略。
论文信息
Self-promoted Controlled Ring-opening Polymerization via Side Chain-mediated Proton Transfer for the Synthesis of Tertiary Amine-pendant Polypeptoids
Mingzhen Liao, Yao Yao, Kunyu Gan, Xianghua Su, Ning Zhao, Ronald N. Zuckermann, Sunting Xuan, Zhengbiao Zhang
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202417990
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