瘤内菌群对于肿瘤细胞的代谢、生长和转移具有重要影响。具核梭杆菌（F. nucleatum）是定植在乳腺癌中的一类口腔厌氧菌，其通过阻碍免疫细胞的浸润来促进乳腺癌细胞的生长和转移。目前，针对瘤内菌群的治疗策略主要通过抗生素和抗菌金属离子进行的，这些策略面临着细菌耐药性和正常组织的损伤等困境。基于肿瘤本身或者微环境的特性设计一种具有抗肿瘤、抗菌和抗转移的协同治疗策略对于肿瘤治疗的发展意义非凡。
近日，山东大学李春霞教授和中国科学院长春应用化学研究所林君研究员合作，报道了一种金属螯合疗法，实现了对肿瘤和瘤内细菌的生长抑制，并通过阻断上皮间质转化过程（EMT）抑制肿瘤的转移。螯合剂（如D-青霉胺，去铁胺，乙二胺四乙酸等）已被FDA批准应用于金属离子代谢异常的疾病。不同的螯合剂对于不同金属离子的螯合能力强弱有差异。基于乳腺癌对于铜的高需求，铜螯合剂D-青霉胺（D-PEN）与Zn2+螯合配位形成的纳米治疗剂（Zn-PEN）在肿瘤细胞内可以螯合铜并释放Zn2+，干扰肿瘤及瘤内细菌的代谢过程，从而抑制其生长。
Zn-PEN在肿瘤细胞内消耗铜并释放Zn2+。Zn2+刺激的cGAS-STING通路一方面通过STING蛋白下调了己糖激酶Ⅱ（HK2）的活性进而抑制糖酵解代谢，另一方面通过IFN-β促进树突细胞成熟，激活抗肿瘤免疫反应。而铜耗竭不但通过干扰COX IV的活性抑制肿瘤细胞的氧化磷酸化，而且抑制了铜离子依赖的赖氨酸氧化酶2（LOXL2）的表达，阻断下游的EMT过程，进而阻止肿瘤细胞的转移。此外，Zn-PEN有效地杀伤F. nucleatum，消除了瘤内细菌对于肿瘤转移的促进作用。而死亡的F. nucleatum通过病原体相关分子模式进一步促进了树突细胞的成熟，增强抗肿瘤免疫反应。
活体实验表明纳米治疗剂Zn-PEN可以有效抑制肿瘤和瘤内细菌的生长和转移，并激活了抗肿瘤免疫反应。本研究提出的金属螯合疗法不仅适用于乳腺癌，而且有希望扩展到其他类型的肿瘤，其对肿瘤治疗和肿瘤内细菌的消除具有重要意义。
论文信息
A Metal Chelation Therapy to Effectively Eliminate Breast Cancer and Intratumor Bacteria While Suppressing Tumor Metastasis by Copper Depletion and Zinc Ions Surge
Yulin Xie, Junrong Wang, Lei Li, Man Wang, Jikai Sun, Jiaying Chang, Prof. Jun Lin, Prof. Chunxia Li
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202417592
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