结直肠癌（CRC）是世界上第三大最常见的肿瘤（10%）和第二大癌症相关死亡率（9.4%）。超过一半的结直肠癌患者在肿瘤发展过程中最终发生肝转移，显著影响5年生存率。结直肠癌局部肿瘤患者术后5年生存率在90%以上，一旦发生肝转移，如果不进行根治性切除，结直肠癌肝转移患者的5年生存率仅为9%。因此，肝转移被认为是CRC预后不良的一大威胁。进一步探讨结直肠癌肝转移的机制，寻找新的靶点，提高结直肠癌患者的总生存率是当务之急。神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因在促进神经系统发育和致癌方面具有双重功能。在20世纪50年代，研究人员发现一些神经营养因子如NT3、NT4和BDNF参与神经系统的发育，随后发现NTRK是这些神经营养因子的受体。1982年，NTRK在结直肠癌中作为癌基因被首次发现。随后，在甲状腺癌、纤维星形细胞瘤等多种肿瘤中也发现了NTRK融合突变。当NTRK基因与其他基因融合时，异常的Trk融合蛋白可以保持与配体无关，并不断激活下游的MAPK、PI3K和PKC信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和分化。
研究通过比较原发性肿瘤伴肝转移的CRC样本发现SLIT-和NTRK样家族成员4 （SLITRK4）在肝转移中表达较高，且与临床预后不良有关。SLITRK编码一个跨膜蛋白家族，包括SLITRK 1-6，它含有与NTRK细胞外区域相似的富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域。所有SLITRK 1-6在神经系统中高表达，介导神经突起迁移、树突分支、神经元存活和突触形成等基本神经元过程。与NTRK类似，以往对SLITRK的研究主要集中在其在神经系统疾病中的作用。研究发现SLITRK4是胃肠道癌症的一个相对特异性的危险因素。最近，有研究发现SLTRK4与冠层FGF信号调节因子3 （CNPY3）的相互作用可增强胃癌转移中TrkB相关的信号通路。转移是一个多步骤的过程，由调节与周围基质细胞复杂的细胞-外源性相互作用的关键基因介导，但SLITRK4在肿瘤微环境（TME）中的作用尚不清楚。
脂质-聚合物杂交NPs系统递送siRNA靶向SLITRK4用于结直肠癌肝转移治疗（图源自Advanced Science ）
最近的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的丰度与多种实体癌的不良临床结果密切相关，包括CRC、肝细胞癌、胃癌、前列腺癌和乳腺癌。在结直肠癌中，巨噬细胞的可塑性和异质性受到TME的影响，例如高水平的IL-6刺激TAMs导致抗炎表型。最近，对匹配的结直肠癌、邻近结肠和肝转移样本的单细胞RNA测序表明，肝转移部位的TME发生了MRC1+ CCL18+巨噬细胞的显著空间重编程，并有助于形成抑制免疫微环境。巨噬细胞具有足够的可塑性，可以整合多种微环境信号，最近的研究进展为巨噬细胞极化提供了一个框架。然而，TAMs在结直肠癌肝转移中的募集和极化机制尚不清楚。
研究发现SLITRK4是结直肠癌肝转移的驱动因素，也是结直肠癌肝转移的一个有希望的靶点。一系列的致瘤功能实验表明，它参与了肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、血管生成和转移。此外，SLITRK4过表达通过激活PI3K/AKT/NFκB通路，促进巨噬细胞极化相关细胞因子IL-8、CCL2、GDF15、CSF-1的转录，增强CD206+CD11b+TAMs在结直肠癌肝转移灶中的浸润。此外，巨噬细胞耗竭显著阻碍结直肠癌的肝转移。此外，单细胞RNA测序表明，敲除SLITRK4可通过促进CD8+ T细胞募集来改善免疫抑制微环境。最后，将靶向SLITRK4的小干扰RNA包封在脂质-聚合物混合纳米颗粒平台（siSLITRK4-NPs）中，显著抑制结直肠癌肿瘤生长和肝脏转移。综上所述，研究结果表明靶向SLITRK4是治疗结直肠癌肝转移的有效策略。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400367
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