子宫内膜癌（EC）是全球第六大最常见的女性恶性肿瘤，发达国家的发病率高于发展中国家。不幸的是，在1990年至2019年期间，其全球总发病率增加了132%，预计到2030年，EC发病率的上升将成为美国女性的第三大癌症类型。虽然早期EC患者预后较好，但原发性晚期或复发EC患者的临床预后较差，中位总生存期小于3年。因此，有必要对具有不同临床结果的EC患者进行分子分层，并确定EC对潜在药物靶点侵袭性的关键驱动因素。
通常将ECs分为两个病理亚组：I型是指低级别子宫内膜样ECs，具有良好或中度分化状态；II型是指富含高级别子宫内膜样ECs和浆液性ECs，具有较差分化状态。最近的分子分层将ECs分为四种基因组亚型：极极超突变、超突变微卫星不稳定性（MSI）、低拷贝数和高拷贝数，它们表现出不同的预后和临床意义。其中，拷贝数高组的无进展生存期较其他组差，TP53突变率高（90%），PTEN突变率低（11%），而其他三组TP53突变少，PTEN突变率高。此外，免疫检查点抑制剂的治疗有利于MSI亚型EC患者，而曲妥珠单抗在NCCN纲要中建议用于HER2阳性拷贝数高亚型。总的来说，这种分子分类显示预后预测和强大的治疗意义。
p53/miRNAs/MGAT4A-GAL9的新调控轴对GLUT1依赖性糖代谢（图源自Advanced Science ）
异常糖基化是肿瘤发生过程中常见的一种现象，它影响蛋白质的折叠、分布及其在细胞增殖、存活、转移和免疫逃避中的功能。对增殖和侵袭癌细胞的糖基化异常的进一步表征导致了新的癌症抗原的发现，并提高了对癌症治疗效果的理解。在月经周期和各种疾病状态（如子宫内膜异位症和EC发展）中，正常子宫内膜细胞中经常检测到N-连接糖蛋白合成和糖基化谱的变化。糖基化还通过调节稳定性、配体相互作用和细胞信号传导，影响免疫反应和免疫治疗，显著影响免疫调节分子（如PD-L1、CTLA-4、CD28、CD40/CD40L、TIM-3、Siglecs和Selectins）的功能和疗效。因此，从糖基因（糖基化相关基因，包括糖基转移酶、糖苷酶、核苷酸糖合成和转运基因）的角度对EC亚型进行分类是很有趣的。此前，研究已经表明，基于糖原的分类成功地将癌症分层为不同的预后亚型，分别与结肠癌和膀胱癌的特定亚型密切相关。因此，假设基于糖基因表达谱，EC也可以用于区分预后不良的亚型，并有望提供治疗意义。
葡萄糖代谢的改变是癌症的一个众所周知的特征，有助于各种恶性肿瘤的标志。肿瘤细胞利用有氧糖酵解为细胞生长提供燃料，其产生ATP的效率低于氧化磷酸化。它们通常上调葡萄糖转运蛋白，特别是GLUT1，从而显著增加葡萄糖摄取。有趣的是，最近的一项流行病学研究表明，饮食相关的血糖升高与EC的高风险之间存在密切联系，而高糖培养条件导致糖代谢异常，EC细胞增殖和侵袭增加。此外，GLUT1的表达升高被认为是EC进展和耐药的重要早期步骤。然而，GLUT1在EC细胞中的调控以及糖基化在促进葡萄糖代谢重编程和EC侵袭性中的作用仍有待充分了解。
研究建立了一种新的基于糖原的EC患者分子分类方法。启动N-糖基化β1,4-GlcNAc分支第一步的糖基转移酶MGAT4A在侵袭性更强的EC患者群体中表现出显著上调。进一步研究MGAT4A如何促进EC的进展以及MGAT4A mRNA在EC细胞中的上调机制。研究证实，在预后较差的TP53突变EC患者中，存在p53/miRNAs/MGAT4A-galectin-9 （GAL9）参与GLUT1依赖性糖代谢的调控轴。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409764
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