进一步研究发现，溶酶体活性主要通过影响细胞氨基酸浓度去调控全能性。当溶酶体活性增高时，细胞氨基酸浓度上升，并激活下游RagC/D的活性。RagC/D定位于溶酶体膜上，可通过感知细胞内的氨基酸浓度，调控下游转录因子（如TFEB、TFE3）的活性，影响细胞转录。该团队发现，RagC/D激活时，TFEB、TFE3会被招募之细胞质并失活，从而促进全能性特异性转录本（如Zscan4）的下调以及全能性退出。而当溶酶体活性被抑制时，细胞氨基酸浓度下降，RagC/D随之失活，导致TFEB/TFE3进入细胞核，并促进全能性特异性转录本的上调以及抑制细胞退出全能性。
转录因子TFEB/TFE3传统转录调控靶点主要是溶酶体代谢相关基因。但本研究通过CUT&Tag测序分析，发现在全能性状态下，TFEB/TFE3在全能性相关的内源逆转录病毒MERVL/MT2_Mm基因组位点的结合水平增加，并激活这些逆转录病毒的转录，从而影响全能性特异性转录本的表达以及细胞全能性。进一步的数据表明，TFEB/TFE3在MERVL/MT2_Mm基因组位点的结合，主要由MERVL/MT2_Mm的5’端LTR序列的CLEAR moif介导。
该研究同时发现，在小鼠胚胎发育中，溶酶体代谢活性也通过影响胚胎氨基酸浓度调控胚胎全能性的退出。具体结果指出，在小鼠早期胚胎发育过程中，溶酶体代谢活性在胚胎二细胞晚期显著上调。溶酶体活性促进了胚胎内的氨基酸浓度上升，并通过RagC介导了TFE3退出细胞核，抑制了MERVL/MT2_Mm的转录，从而促进全能性特异转录本的下调，以及胚胎退出全能性。而溶酶体抑制剂、抑制RagC活性或转录因子TFE3过表达，均导致小鼠胚胎在二细胞期阻滞，并抑制了全能性特异性转录本的下调。
综上所述，该研究证明溶酶体代谢活性参与了小鼠细胞全能性的调控。溶酶体活性通过影响细胞氨基酸浓度，抑制了二细胞胚胎的内源逆转录病毒的转录，促进了二细胞胚胎中全能性特异性转录本的下调，并促进二细胞胚胎退出全能性（图1）。
图1：溶酶体活性通过抑制小鼠内源逆转录病毒MERVL/MT2_Mm促进胚胎与细胞退出全能性。
浙江大学傅旭东研究员为本论文通讯作者，博士生吴昊与博士后曹兰蕊为本论第一作者。浙江大学医学院附属第一医院与良渚实验室及为本论文第一与通讯作者单位。该论文参与作者包括浙江大学徐浩新教授、张进教授、叶存奇研究员、张银丽研究员，以及清华大学颉伟教授、博士后嵇姝妍等。该研究还得到了哈佛大学张毅教授的指导与帮助。
傅旭东课题组主要围绕全能性与干细胞衰老的表观调控进行研究，已搭建起成熟的多组学交叉分析、高通量筛选等平台、并建立了多个全能性与干细胞衰老的生物学模型。课题组目前正在招收具有表观、干细胞、生物信息等背景的副研究员、博士后与科研助理，详情请见https://person.zju.edu.cn/0021042。
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
