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在性生殖中，名为“杀手减数分裂驱动因子”（Killer Meiotic Drivers，KMDs）的自私基因元件通过消除不携带它们的配子，偏向自身的遗传传递。大多数KMD的选择性杀死行为可以通过毒素–解毒模型来解释，其中毒素对所有配子造成伤害，而解毒剂则为携带者提供对毒素的抗性。
2024 年 11 月 1 日，北京生命科学研究所杜立林，Yu Hua和中国科学院大学叶克穷共同通讯在 PNAS（IF=9.4）在线发表题为 “Structural duality enables a single protein to act as a toxin–antidote pair for meiotic drive” 的研究论文，该研究探讨了裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中的KMD元素tdk1是否以及如何采用这一策略。有趣的是，tdk1依赖于单一的蛋白产物Tdk1来执行杀伤和抗性功能。作者发现，Tdk1在营养生长和减数分裂过程中以无毒的四聚体形式存在，但在孢子中转变为具有毒性的不同形式。这种有毒形式能够与组蛋白识别蛋白Bdf1相互作用，并组装成超分子聚焦点，在孢子萌发后破坏非携带者的有丝分裂。相比之下，在携带者孢子萌发过程中合成的Tdk1是无毒的，并作为解毒剂，拆解了已经形成的有毒Tdk1聚集体。通过替换Tdk1的N端区域为一个四聚体形成肽段，作者揭示了Tdk1在强制自抑制四聚体构象和在释放自抑制后促进超分子聚焦点组装方面的双重角色。此外，作者成功地通过将仅在减数分裂过程中表达Tdk1的构建体（“仅毒素”）与仅在孢子萌发过程中表达Tdk1的构建体（“仅解毒剂”）结合，重构了一个功能性的KMD元素。这项工作揭示了一个非凡的例子，展示了单一蛋白质通过结构双重性形成毒素–解毒对，扩展了作者对毒素–解毒系统机制的理解。![]()
生物界充斥着自私的基因元件（SGEs），它们优先考虑自身的传播，而非携带它们的生物体的适应性。在这些基因元件中，真核生物的杀手减数分裂驱动因子（Killer Meiotic Drivers，KMDs）具有显著的能力，通过消除不携带它们的配子（如孢子、花粉、精子，或者较少的卵细胞），从而偏向于自身的遗传传递。这种选择性杀死确保了KMD元素能够自私地传递到下一代。KMDs是强大的进化力量，对基因组结构、配子发生和物种形成具有重要影响。然而，尽管它们被越来越多地认识到并且对进化有显著影响，KMDs的分子机制仍然在很大程度上仍未揭示。为了确保传递优势，KMDs必须完成两个关键任务：消除非携带者配子（不包含KMD元素的配子），并保护携带者配子（继承了KMD的配子）不被杀死。KMDs实现选择性杀死的策略可以分为两种类型：杀手–靶标策略和毒素–解毒剂策略。杀手–靶标策略涉及一种非自主的杀死机制，其中KMD的杀伤作用需要一个位于对面染色体上的特定靶标元素。而毒素–解毒剂策略则采用自主的杀伤机制，其中KMD编码毒素和解毒剂。毒素不加区分地杀死所有配子，而解毒剂仅在携带者中中和毒素的效应，从而确保不携带KMD元素的配子被选择性地消除。采用后者策略的KMD属于毒素–解毒剂系统（也称为毒素–抗毒素、毒素–解毒剂、杀手–拯救、杀手–保护系统），这些基因元件在真核生物和原核生物中都有发现。细菌质粒提供了毒素–解毒剂系统的第一个例子，质粒通过这一机制消除缺少质粒的子代细胞，这一过程称为分离后杀死（postsegregational killing）。这些细菌毒素–解毒剂系统通过两种稳定性不同的对立产物运行：一种稳定的毒素，通常是蛋白质，和一种不稳定的解毒剂，后者可以是蛋白质或RNA。后续研究揭示了毒素–解毒剂系统不仅存在于质粒中，还广泛存在于原核生物的染色体DNA中。![]()
模式机理图（图片源自PNAS）
在真核生物中，毒素–解毒剂系统越来越多地被认为是杂交不配合性的常见原因，杂交不配合性是指基因组差异较大的种群交配后，后代的生育能力降低。例如，在水稻中，采用毒素–解毒剂策略的KMD元素常常是导致杂交不配合性的原因。最近的一个例子是雄性不育位点RHS12/Se，其中iORF3/DUYAO编码一种毒素，导致花粉废弃，而iORF4/JIEYAO则编码解毒蛋白，通过自噬介导的降解中和毒素。此外，毒素–解毒剂系统还在线虫（如Caenorhabditis）中引起遗传不兼容性，非携带者在合子阶段被消除，而不是在配子阶段。
尽管毒素–解毒剂模型被广泛接受为自主KMD的机制，但单基因自主KMD（主要存在于真菌）如何产生毒素和解毒剂仍然是一个谜。最近对裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中wtf驱动因子的研究揭示了这一谜团的一部分。这些单基因KMD通过选择性转录启动表达两个重叠的蛋白质，一个作为毒素，另一个作为解毒剂。然而，对于那些似乎只编码单一蛋白产物的单基因自主KMD，谜团依然存在，例如Neurospora sitophila中的Spk-1、Podospora anserina中的Spok家族，以及Fusarium verticillioides中的SKC1。
在一项相关研究中，作者发现了裂殖酵母中的单基因KMD tdk1。在该研究中，作者展示了Tdk1，作为tdk1的唯一蛋白产物，具有通过结构双重性同时作为毒素和解毒剂的显著能力。在孢子中，Tdk1采用毒性构象，能够与组蛋白识别蛋白Bdf1结合，并形成超分子聚集体。这些有毒的聚集体能够在孢子萌发后干扰有丝分裂。相反，在孢子萌发过程中合成的Tdk1则以无毒构象存在，缺乏与Bdf1结合和聚焦能力。在这种无毒状态下，Tdk1作为解毒剂，拆解了预先形成的有毒Tdk1聚集体。
https://doi.org/10.1073/pnas.2408618121![]()
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